“三·一八”惨案后，李大钊等领导人不能公开活动。陈毅不断躲开军警和暗探的监视向李大钊汇报情况。和某些人的悲观论点相反，陈毅他们认为革命仍在高涨，主要的潮头乃是南方国共联合的武装的国民革命运动。果然，随着国民革命军的出师北伐，政局出现了新的分化。一天，陈毅向李大钊汇报：他遇到了留法同学喻正衡。喻现为四川军阀杨森的秘书，此次以杨森的全权代表的资格，来北京试探风向，进行联络。原来杨森见到革命高涨，希望共产党和国民党左派的“要人”促请广州国民政府派人去改造他的部队，以便参加国民革命。李大钊当即指示陈毅深入了解，建立联系。不久，李大钊便正式布置陈毅回四川做兵运工作。1926年8月，陈毅带着李大钊、李石曾分别致杨森的亲笔信，在喻正衡陪同下乘火车南下。他们经过尚在直系军阀吴佩孚军事统治之下的武汉，换乘轮船入川。杨森当时还是北洋军阀政府的讨贼联军川军第一路总司令，近日还就任吴佩孚委任的四川省“省长”。
　　陈毅到万县望见满街“庆祝荣任”的红绿标语，对杨森的投机性印象鲜明。
　　8月25日，杨森以客礼在其司令部接待陈毅。杨森看过李大钊、李石曾的手札，首先向陈毅说明他参加国民革命的意向，表明他是开明派。甚至说如果需要，他可以发兵10万到两湖去援助北伐军。对于陈毅，他4年之前即已谨致拜请之意，此次又承李公介绍，他欢迎陈毅到他军中参赞军务，可以代表他到各部队走动，自由出入于军部各处以及杨森的私宅。他愿随时听取陈毅的“高见”。陈毅暗自承认杨森安排甚妥：既对共产党及国民革命表示尊重，又不正式任职得罪北洋。杨森可以视时局顺逆而伸缩；陈毅也有接触部队接近杨森的相对自由。陈毅当即表示接受，并借介绍北京及武汉等地情况向杨森说明了吴佩孚不得人心，必难持久的形势。杨森相当坦率地说明他自己是吴佩孚一手提拔的，实难立即背弃；一旦北伐局势明朗，自会及时抉择。
　　第二天，杨森又邀见陈毅，并介绍“‘第三国际’派来联系的代表”与陈毅相见。这位“代表”叫朱玉阶，四川仪陇人，原是川中名将，与杨森旧交颇深，此次方从德国、苏俄回来。陈毅见这位老军人气度敦厚，胸怀坦荡，晤谈甚为欢洽。不料后来万县共产党的地下组织通知陈毅去南洋兄弟烟草公司万县分公司会见一位党内同志，迎见他的正是这位朱玉阶──朱德。他并非杨森所说的“第三国际代表”。
　　就在此时，杨森部队面临严重的考验。
　　8月29日，英商大古公司轮船在四川云阳长江江面浪沉杨森部载运军饷的木船三艘，杨部官兵和船民58人淹死，银元8.5万枚、步枪50余支也沉入江底。英国轮船依仗帝国主义所攫取的中国内河航行权，在川江上无数次撞沉浪沉中国船只，杨部人员也多次受欺。此次事态特别严重，杨部上下震怒，杨森也感到奇耻大辱。
　　陈毅向杨森分析：反对帝国主义的暴行，是杨部官兵及四川人民的强烈愿望，因而必须采取强硬态度，才能加强杨森的军中威望和政治影响。杨森对此深表同意。陈毅提出：第一，立即向报界披露事件真相；第二，发动工农兵学商各界奋起御侮；第三，扣留肇事船只。朱德完全支持陈毅的意见。
　　朱德远虑深谋，特别强调在与英方交涉的同时，必须充分准备英方动用武力。
　　杨森下了决心：一面指示驻重庆交涉员向重庆英国领事提出抗议和惩凶、赔偿要求；一面命令部队加强戒备，随时听命行动。
　　8月30日，英商太古公司万通、万县两轮由重庆驶抵万县。杨森派兵予以扣留。
　　英方拒绝赔偿损失，拒绝惩办肇事凶手。英方向北洋政府施加压力迫使吴佩孚电令杨森“和平了结此案”，同时以武力威胁，并发出通谍：限杨森于24小时内将万通、万县两轮放行。
　　杨森连日召集会议商讨对策。朱德、陈毅一再陈明反帝大义，巩固杨森的决心。陈毅先后主持了反英暴行筹备会及声势浩大的万县各界群众抗英大会，大会后举行了示威游行，并通电全国，揭露英帝暴行。
　　9月5日，英舰威警号、柯克捷夫号和武装轮船嘉禾号进迫万县江岸，强行靠帮跳舷劫夺被扣的轮船，开枪打死守船的杨部士兵。杨森部队按事先的命令给予回击。英舰劫船受挫，竟用舰炮向万县人口稠密的繁华市区疯狂轰击，并使用燃烧弹。
　　杨森乃令沿江炮兵向英舰还击。朱德先同杨森一起协助指挥，后又到黄桷树炮兵阵地督战。陈毅奔走在指挥部与火线之间，传达战况，激励士气。
　　英舰炮火击中万县法国教堂的钟楼，陈毅登上泊于江边的法舰都大号，用法语向法国海军揭露英舰滥轰和平居民和法国教堂的罪行。
　　在众炮轰击下，英舰先后负伤，拖着浓烟逃去。这是中国人第一次在长江上向英舰作战而迫使其逃遁的壮举！
　　中国军民死伤以千计，民房商店被毁千余家，造成了著名的“万县惨案”。
　　然而万县炮战的胜利意义重大。朱德、陈毅在9月6日召开了万县各界万人抗英大会，组成了万县惨案后援会，并通电全国，使反帝高潮又增新浪。
　　但是杨森在吴佩孚越来越严厉的威压之下逐步降低了抗英的调门，这场斗争以虎头蛇尾告终。
　　北伐军攻克武昌，吴佩孚向杨森告急，杨森竟公然发兵“援鄂”，以牵制北伐军。
　　杨森部的工作已难以为继，朱德东去武汉。经朱德介绍，陈毅与中共重庆地方委员会（简称重庆地委，即中共四川省委）接上了关系，被派往达县川军田颂尧部胡翼旅任党代表。在达县的一个多月中，陈毅除了对田部官兵进行国民革命的宣传教育外，还在学生界开展工作。当时的进步学生领袖之一张爱萍在1980年4月回忆：因为国家主义派学生从反动部队搞到了一些枪支，张爱萍他们曾要求陈毅也配备一些枪械给他们，以便对抗。陈毅没有同意。陈毅布置在思想斗争和文化斗争中孤立和分化少数顽固分子，把尽可能多的青年学生争取过来。
　　11月，陈毅被重庆地委调到重庆，负责共青团和青年工作。
　　在一次党团联席会议上陈毅得知重庆地委已在策划发动顺庆（南充）、泸州的驻军举行顺泸起义。中共重庆地方委员会军事委员会由杨闇公、朱德、刘伯承组成。陈毅也就在此时认识了刘伯承，得知他是根据中共中央的指示回四川从事军事运动的，并由中国国民党执监联席会议委以国民党中央党部特派员之职到四川负责军事工作，顺泸起义将由他任总指挥。陈毅对这样的武装起义当然热心。因为起义目标虽然在根本上还只是配合北伐，起义的部队也都是缺乏共产党的工作基础的旧军队，但毕竟这是共产党独立领导的正规部队武装起义，而且是第一次。如果起义成功，掌握并逐步改造好这样一支武装，和在杨森部队做工作大不相同。在杨森部队因为有枪有炮，就能击退英舰，但部队是人家的，结果还是有始无终。一旦有了一支自己掌握的部队，革命作用就大了。
　　陈毅积极了解情况，参与意见，和刘伯承的交往日多。据陈毅回忆：他们曾研究在起义发动后把分驻于泸州、合川、顺庆等地的8个旅北移顺庆，创建革命根据地，由刘伯承任总指挥，陈毅任政治部主任。
　　泸州、顺庆驻军于12月初提前发难。但驻泸州的袁品文、皮光泽、陈兰亭3个旅贪恋膏腴之地泸州的大量税收，不愿向顺庆转移。据泸州市图书馆副馆长吴孟辉1980年4月谈，陈毅曾到泸州，在万吹楼分别找各旅领导人进行劝说，未奏效。
　　在中共重庆地委的会议上，合川共产党的负责人请求派人到驻合川的川军二十八军第三师做改造的工作。合川扼嘉陵江、涪江、渠江三江之口，为泸州到顺庆的必经之地，在地理上对起义有枢纽作用。陈毅乃向中共川东负责人刘愿安提出愿去三师工作。刘愿安原来的公开身份就是合川三师政治部的宣传科长，调离不久，深知合川地理和驻军的重要性，表示赞同。
　　合川三师师长陈书农，兼该师政治部主任。政治部副主任陈梦云，是陈书农的叔父。陈梦云已于两年前和陈毅好友胡兰畦结婚，深知陈毅的胆识才华。陈毅与合川三师驻渝办事处联系，有刘愿安介绍，又有陈梦云的推重，很快被陈书农任命为三师政治部组织科长。12月25日陈毅到合川时，陈梦云及宣传科新任科长范英士等到码头欢迎。陈书农当晚设宴接风。陈书农此后对陈毅的工作始终支持。在陈毅的影响下，陈书农多次表示既已接受国民革命军的名义，一定顺应潮流，泸州的部队着北移顺庆路过合川，他保证不加拦阻，严守中立。30年后的1956年，解放前夕去香港的陈书农表示愿意回内地参加建设。国务院副总理陈毅表示赞同。陈书农抵沪，陈毅在锦江饭店宴请他一家，并说：“以前我到合川，你请我吃饭。今天我们也请你吃饭。这不止是我个人的意思，我是代表周恩来总理请你吃饭的。”
　　1927年元旦刚过，陈毅在政治部部务会上提出了改进政治部石印刊物《武力与民众》的建议，立即受陈梦云和该刊主编范英士支持。该刊由不定期改为周刊。陈毅积极写稿。该刊在合川军民中有力地宣传了革命的三民主义和国民革命运动。陈毅的工作范围逐步扩大到三师所属各旅和军事教育团，宣传三大政策，并发展中共秘密党员。
　　身为组织科长的陈毅有责有权开展工会工作和学生工作，他迅速团结了一批工运骨干和学运骨干。3月12日孙中山逝世两周年，各界民众1000余人在城内瑞山公园举行纪念大会。陈毅组织并主持了这次大会，还作了很富鼓动性的演说。
　　1927年3月，国民革命的形势发生明显逆转，北伐军总司令蒋介石的新军阀气息越来越为政治嗅觉灵敏的旧军阀们所察觉。各地的军阀，包括四川的杨森、刘湘等在内，和蒋介石勾结起来了。
　　3月24日，英、美兵舰炮击南京下关，对蒋介石示威，造成和平居民死伤2000余人的大惨案。蒋介石妥协求和。全国各地爆发了抗议英、美暴行的群众斗争。重庆人民也在打枪坝召开抗议大会。当时已占领重庆的刘湘接奉蒋介石的旨意要镇压共产党和革命群众。此时便集中军警，预先埋伏，突然开火，制造了死伤近千人的“三·三一”惨案。刘湘随即大肆捕杀共产党人和革命群众。重庆地委书记杨闇公被捕牺牲。
　　陈毅在合川的活动当然早已为反动分子所注意。此时，师长陈书农正在成都邓锡侯那里开会，一向反对“联俄容共”而且为人阴毒的旅长王学姜代理师长。王学姜忽然亲自邀约，要宴请陈毅，以示团结。陈毅考虑，非但不能赴宴，合川也不宜再留，决心紧急撤离。
　　陈梦云、范英士关心陈毅的安全，决定二人一同护送陈毅直到重庆。在当时的严酷形势下，和陈毅这样的人一同出走，干系不小，情谊殊深。范英士在1980年4月说：后来查明，王学姜确实准备于宴请时下毒手。而陈梦云和范英士也没有再回三师工作。
　　为了减小目标，他们在重庆附近的江北县分手，陈毅只身去重庆找新任旅长的郭勋祺。
　　郭勋祺是陈毅少年时代的同学和球友，陈毅出现在他面前，使他吃惊不校此时的重庆全被白色恐怖笼罩。中共重庆地委和莲花池国民党左派省党部尽被破坏。到处是搜捕、枪杀；一部分人自首叛变。车站、码头全部戒严，向东往武汉去的船只检查尤其严格。郭勋祺把陈毅留在自己司令部掩护了几天，随即亲自布置陪送陈毅前往码头，送上去武汉的江轮。