然而从1930年仲春开始一直到1934年中秋，整整4年半时间里，中共中央先是开始了李立三的盲动，接着又被王明、博古“左”倾机会主义所统治。陈毅经常身不由己，虽然工作一直积极努力，但成果难评。
　　1930年4月间，中央给前委的信中即严厉批评边境割据、争取江西“在目前是极端错误的了”，而“猛烈的扩大红军与坚决的向中心城市发展，是红军当前最主要的任务。”1930年6月11日，中央政治局正式通过《新的革命高潮与一省或几省的首先胜利》的决议。中央还先后制订了以武汉为中心的全国中心城市武装起义和集中红军进攻中心城市的冒险计划。6月中下旬陈毅到汀州参加红四军前委和闽西特委联席会议。联席会议后，根据中央精神，前委将红四军、红六军（不久改为红三军）、红十二军整编为第一路军（后改称第一军团），由朱德任总指挥，毛泽东任政治委员。6月底，进入赣南后，前委决定将陈毅调离红三军，留在赣南组建红二十二军。
　　1930年7月，红二十二军在信丰宣告成立，军长陈毅、政治委员邱达三。
　　全军编5个纵队，有枪2000余，这是在赣南原有的二十六、二十七、二十八等纵队和赣南独立师的基础上编成的，归属一军团建制。
　　红二十二军成立后，陈毅在组训部队的同时，还以很大精力参加土地革命的工作。他在信丰、兴国、于都等地调查研究，帮助总结经验。在赣南地区召开的南路扩大会上他还提出了马上分田割禾、抽多补少的“八个纲领”，并参与了土地法的制订。
　　陈毅率领二十二军当时突出的任务是发动群众配合部队拔除“白点子”。
　　那是一些留在苏区内部有坚固城堡和顽固武装的地主据点。这些钉子的拔除，对巩固根据地、深入发动群众很有好处。
　　陈毅很重视干部的培训，他在信丰县的黄泥排、犀牛和信丰城内先后办起了红二十二军干部学校，亲任校长，为二十二军及地方武装培养骨干。在干部学校，他结识了女学员肖菊英，后来并与她结婚。
　　此时前方的战事在错误路线下步履艰难。
　　毛泽东一开始就在行动上抵制进攻中心城市的错误路线，没有用主力强攻南昌。
　　红五军、红八军组成的红三军团在彭德怀指挥下打进长沙，旋即撤出，并与红一军团在湖南浏阳的永和市会师。
　　在永和市，一、三军团前委举行联席会议，决定成立第一方面军和总前委，毛泽东任总前委书记，总政治委员，朱德任总司令。
　　一方面军又奉中央命令再攻长沙。总前委书记毛泽东于8月24日致信赣西南特委并抄转陈毅、伍中豪：“赣西南预备军须在信到半月内选1万人到长沙来，信到2月内再送2万人，总之愈快愈好”，陈毅努力配合，大量的预备军招之即去。但是，在错误路线的支配下，这些活生生的预备军，换得的只是血的教训。
　　血的教训只是开始，此后4年中，血的教训太多了！
　　红一方面军攻打长沙不克，返回江西。10月初，师指吉安。陈毅奉命率二十二军北上，配合攻吉作战。守敌邓英所部乘夜潜逃。红军未经激战进占吉安。10月7日，江西省苏维埃政府在吉安成立，主席曾山，陈毅为53名政府委员之一。
　　1930年10月，蒋冯阎大战结束，蒋介石即开始了对红一方面军的第一次“围剿”。敌军由北向南，分进合击，企图以10万兵力将红一方面军消灭于袁水流域。
　　大敌当前，决战在即。但是，在中央的“左”倾思想指导下，全国各苏区从地方到红军的肃反扩大化也大规模地展开了。
　　10月14日红一方面军总前委在给中央的报告中称：“赣西南党、团、苏维埃政府的领导机关，多数为AB团所充塞”，必须“来一番根本改造”，以“挽救这一危机”。10月26日总前委与江西省行动委员会（简称省行委）发出指示，“现在赣西南的党内和团内充满着富农反革命”，必须“改造全部党的组织，重新建立，不使有一个富农反革命分子（AB团）留在赣西南的党内团内”，“严厉的镇压AB团，处决AB团中一切活动分子”。此后，打AB团的活动即全面展开。
　　红二十二军当然也奉命要打AB团。很快陈毅便感到优虑和为难。他当然会坚决与反革命分子作斗争。但是肃反委员会的人员在中央和上级的影响下捕风捉影，苦打成招，大搞逼供信，而且还象布置扩大红军那样规定肃反数字，就使他日益怀疑和反感了。
　　不久，二十二军政委邱达三也被作为AB团的要犯逮走了。
　　李文林，东固地区江西省红军独立二团与四团的创建人，曾以党绝对领导军队而受到毛泽东极口赞誉的英雄人物，此时己是中共江西省行动委员会书记。他任赣西南特委常委时，曾是当地抓AB团的带头人，恃委决议中甚至有“实行赤色恐怖”的口号。此时他却被定为AB团首要人物，被逮捕了（后被杀害）。
　　12月7日，红一方面军总前委肃反委员会主任李韶九（即原红六军一纵队政委）带领红十二军一个连来到江西省行委，江西省苏维埃政府所在地富田“帮助肃反”。在省苏维埃主席曾山、省行委宣传部长陈正人配合下，按别人口供划定名单，将省行委秘书长李白芳、省行委常委段良弼、省苏军事部长金万邦、财政部长周冕及红二十军政治部主任谢汉昌等逮捕关押，严刑逼供，又逮捕了一大批人，严加看守，有的人陆续被杀害。接着李韶九又到东固，要在红二十军搞肃反，准备“找得线索来一个大的破获”。红二十军一七四团政委刘敌也在被怀疑之列。刘敌在部队一鼓动，说“李韶九是反革命，把我们的政治部主任谢汉昌捉起来了，以后还要捉我们。”得到官兵激烈响应。刘敌就带一个营到东固，将李韶九等人抓起来，释放了谢汉昌等；当晚又率部队赶往富田，缴了那一个连的枪，把作为AB团扣押的人释放。随即开大会，与会的人纷纷控诉，并提出“打倒毛泽东，拥护朱、彭、黄”的口号。这就是“富田事变”。事后，省行委及红二十军在李白芳、谢汉昌、刘敌等带领下，撤到赣江以西，继续与敌人斗争，并将中央所需的一批黄金交由当时在场的中央提款委员易尔士带回上海。事后，刘敌等人对于这次过激行动的错误有所认识，表示愿意接受党的教育和处分。
　　陈毅不赞成肃反扩大化，但对于以兵变方式解决内部问题，也很反对。
　　尤其在大敌当前的严重时刻，对于任何分裂红军的做法都认为不能容许。总前委紧急指示陈毅前往东固解围时，他立即带领红十二军的一个连（当时陈毅任军长的红二十二军已缩编为红六十四师，归属红十二军建制，该师在打破第一次“围剿”、活捉张辉瓒的战斗中发挥了良好的作用），前往东固调解处理，救出了被扣押的一些人，据贺子珍的妹妹贺怡自传记述，其中包括被扣押的李韶九。
　　总前委在12月底决定成立赣西南特区委（相当于省委），陈毅任特区委书记。赣西南是肃反抓AB团的重点地区，也是土地革命中急需纠正按劳力分配土地错误做法的重点地区，还需要发动群众支援前线和参加红军，自此开始，动员青年入伍扩大红军一直是陈毅主要任务之一。
　　1931年1月15日，中共苏区中央局按中央政治局1930年10月17日的决定正式成立。苏区中央局由周恩来、毛泽东、项英、任弼时、朱德等组成，周恩来为书记，周恩来未到时，暂由项英代理书记（后曾由毛泽东代理书记）。
　　（后来在3月问的苏区中央局第一次扩大会议上，经毛泽东提议，决定增补陈毅、彭德怀、林彪、周以栗、曾山共5人为苏区中央局委员，呈报中央政治局审批，未批复前即应参加苏区中央局的会议和参加工作。但迟迟未获中央批复。）富田事变的审理反复甚大。最初，总前委定为反革命暴动。项英主持苏区中央局后，进行了调查，作出了决议，确认段良弼、李白芳、谢汉昌、刘敌等“均系AB团要犯”，开除党籍。但不认为富田事变是一次AB团领导的反革命暴动，对一般附和随从的人只要承认错误，绝对服从党的决议，允许他们回到党的领导下来。经过二十军政委曾炳春等去河西说服动员，富田事变的大部分发动者回到河东，二十军也随之回河东。
　　然而，去上海向中央申诉的段良泥却“时运”不利，富田事变的当事人大都是赣西南拥护立三路线的，此时的中央却已是四中全会以后狠批立三路线的了。4月初，中央特派的拥有处理富田事变全权的三人团（任弼时、王稼祥、顾作霖）到苏区，重组苏区中央局。他们带来中央指示，于是，新的苏区中央局便按中央指示认定“富田事变是AB团领导的以立三路线为旗帜的反革命暴动”。服从原苏区中央局的要求回河东的富田事变领导者、包括去劝说的曾炳春政委在内，此后全部被杀害。
　　一度稍稍缓和的肃反扩大化及酷刑逼供又如火上添油，只要被供为AB团者，几乎全部被捕，大部被杀害，苏区军民被杀者无法统计。
　　陈毅当时对富田事变是持坚决反对的态度的。但是乱抓乱杀现象越来越严重。他作为书记又不得不传达苏区中央局和总前委的决定并组织实施。向来神情开朗、喜笑怒骂流于形色的陈毅忽然沉默寡言。他为被错抓错关的人重新甄别定案，一旦查无实据即予释放。中央提款委员易尔士于1931年2月20日给中央的报告中，也曾提到陈毅主持正义的事实，陈毅写信给他，要他去总前委如实陈述当时的情况，信中有“被诬在的同志们暂时忍气，在将来我亦可代为申白”等语。
　　1931年的3月到9月，国民党对江西苏区和一方面军接连发动了第二次、第三次“围剿”。陈毅在赣西南特区委为反“围剿”做了大量工作，筹集粮草，组织运输，输送预备兵员，还率领兴国、宁都、赣县、于都等县的地方武装配合作战。对于肃反，他更了解内情了，便经常指示要认真调查，注重证据，不搞刑讯逼供，不轻信口供。对那些被乱抓乱押的人，凡无真凭实据的，他敢于下令释放，使那些干部和积极分子得以投入反“围剿”斗争。
　　经陈毅之手释放的人难以计数。江西人民出版社出版的《回忆中央苏区》中，曹金山写的《陈毅同志救了我》，就曾写到仅于都一地一次就放了几十人。
　　这样就触犯了肃反大员。肖克1981年8月回忆说：李韶九早已怀疑陈毅，有一次公开对人说：我过不了多久就要有匹好马，有条好枪了。这可是个大人物！陈毅听说，就公开表态：老子有好几条枪，谁敢来！
　　陈毅很坚定，却也感受巨大压力，因为李韶九当时是大权在手的人。陈毅常有去上级开会就象李文林那样永不回来的感觉。他的这种情绪自然为他年轻的妻子肖菊英察觉，日夜担忧。或许出于某种预感，她托人把陈毅送给她的一支派克金笔转送给她的哥哥。但没等金笔送到，就已出事。一次陈毅远出开会，临行又似诀别，陈毅告知肖菊英某日一定回来，如果到时候没回来，就可能发生了意外的事。陈毅的确如期踏上归途，不料中途遇到白匪袭击，马被打死，陈毅与警卫员绕道步行回兴国城，回到驻地时，为陈毅日夜担忧的肖菊英已死在井中了。
　　1968年10月，陈毅在中共八届十二中全会小组会上谈起中央苏区肃反扩大化时的个人经历。他说：在中央苏区时，整我是AB团的团长，整了3年多。李韶九对我说：你是AB团，只有自首才有出路，我写情报告了毛主席，两天就得到毛主席的回信，他说我支持你，并批准我把那些被打成AB团的同志分别轻重加以释放。当时如果毛主席不支持我，他们就把我枪毙了。毛主席去打仗，就把红军的战费和他的几篇著作的油印稿交我保存。他对我说：红军的战费都在这里，还有我的几篇稿子，都重托给你了。我是很感激主席的。
　　1932年5月，李富春、陈毅、吴德峰受命组成江西省肃反委员会。省肃反委员会宣布：在过去红军肃反工作中作AB团分子杀了的官兵，尚未宣布而查不清楚的，其家属如在地方仍一律以红军家属优待。
　　1931年11月，陈毅出席在瑞金叶坪召开的中华全国苏维埃第一次代表大会，当选为苏维埃中央执行委员，并因成绩卓著被授予红星奖章。
　　1932年1月，为便于集中统一指挥江西赤色地方武装，中央革命军事委员会（简称中革军委）决定将江西省苏维埃政府之下的军事部取消，改设江西军区总指挥部，陈毅被任命为总指挥兼政治委员，负责指挥独立第二、第三、第四、第五、第六等师及江西所有地方武装，是为中国人民军队有军区建制之始。
　　以博古为首的临时中央比立三路线更“左”，强令红军进攻中心城市，苏区中央局和中革军委只得选择赣州为攻取目标。彭德怀被任命为主作战军前敌总指挥；陈毅以江西军区总指挥任支作战军指挥，负责指挥地方部队6个独立师配合作战。红军围攻月余不下，伤亡甚重，敌援军又至，只得撤围。
　　此后，陈毅又先后从江西军区动员大批赤卫队和民工赴闽南、粤北支援毛泽东带领的东路军一、五军团作战。胜利后又将缴获和征集的大批食盐、布匹和其他紧缺物资运回苏区。陈毅还从江西模范少先队员中抽调大批年龄较长的骨干编成两个团派往南雄水口地区担任运输、救护等战地勤务，青少年们表现出色，得到五军团首长的赞扬。
　　但是毛泽东的作战方针和策略总不符合临时中央的“积极进攻路线”。
　　为贯彻临时中央的“左”倾路线，中共苏区中央局在宁都召开会议，对毛泽东和他在红军中实行的战略战术进行了错误的批评和指责，排斥了毛泽东对红军的领导。
　　1933年2月到3月，红一方面军在毛泽东离开指挥位置的情况下取得第四次反“围剿”的大胜利。周恩来、朱德顶住苏区中央局后方负责人的牵制，指挥红军两战两捷，歼灭蒋介石嫡系近3个师，俘敌1万余。陈毅带领江西军区直属部队、独立师、独立团和地方游击队配合，发动战区群众支援红军。
　　他同官兵们一起行军作战，神情又得开朗，有《乐安宜黄道中闻捷》诗一首为证：

　　但是陈毅的开朗心情维持不久，这一年年初从上海迁来瑞金的临时中央，直接地对红军和苏区实行错误路线的专制。
　　1933年6月，苏区中央局在宁都江西军区所在地召开再一次打击毛泽东的第二次宁都会议。陈毅作为江西军区负责人列席了会议。陈毅在发言中肯定毛泽东领导秋收起义，创建红军的功绩，并以红军几次反“围剿”作战为例说明毛泽东在战略策略方面的优长，说毛泽东对中央一些方针虽有意见，但在组织上是服从的。
　　据宋时轮（当时为江西省军区参谋长）1986年10月回忆：陈毅还与中共江西省委书记李富春一同建议请周恩来、毛泽东、朱德等领导人为江西省机关干部作报告，其用意是给毛泽东提供申述观点的讲台，但未获会议主持人的批准。
　　1933年7月，临时中央派员参加江西省委扩大会，督促清算江西的“罗明路线”，点名批评邓小平、毛泽罩、谢维竣古柏，实质是继续批评毛泽东，以清除他在红军中的影响。陈毅、罗荣桓（刚调任江西军区政治部主任）与军区机关部长以上干部都出席了这次会议。陈毅、罗荣桓顶住巨大压力，不肯上台发言批判。但江西军区没人上台无法“脱身”，他们便找青年部长钟发宗，他年龄最小，讲错几句也无大关系。钟发宗上台，有意从个人讲起，以亲身体会讲红军的成长壮大。不料立刻被中央来人指责为“机会主义的发言”。不等大会结束，陈毅和罗荣桓就把钟发宗派到远地的一个军分区当政治部主任，保护起来。钟发宗在1983年8月回忆此事，记忆如昨。
　　蒋介石调集百万大军对各地苏区进行第五次“围剿”，直接用于中央苏区的达50万，而且“步步为营，堡垒推进”。左倾路线的领导者们用共产国际来的军事专家李德的一套完全不适合中国红军的战法对付，连续失利，损失惨重。
　　江西军区在闽赣一带的各个省级军区中是个大军区，所辖地区达10余县，占中央苏区的大部分，红都瑞金即在其境内。当时境内尚有清塘、石城、赤面寨等白色据点，凭借地形险要、粮弹充足，久攻不下，成了敌人安在苏区内部的钉子。在陈毅的指挥下，省军区部队周密侦察、精心准备，军事攻势与政治攻势相结合，终于一一拔除。在扩大红军运动中，江西军区所辖10余县仅1933年的“红五月”1个月就突破2.5万人。兴国县更是一马当先（山歌活动也广泛用于“扩红”），被誉为“第一等的工作”。1933年6月，陈毅亲自到兴国参加“兴国模范师”出师誓师大会。
　　第五次反“围剿”作战开始后，陈毅即受命兼任西方军总指挥，负责指挥招携、永丰前线作战，指挥二十三师、警卫师、独立二、三、四、十一、十三团及江西军区各地方游击队，但上级规定的作战方针只是阵地防御，步步设防，作战艰苦。
　　1934年1月，陈毅由前线回瑞金出席中华全国苏维埃第二次代表大会，再次当选为全苏中央执行委员，被授予二等红星奖章。会后他立即回前线继续苦战。
　　陈毅所作的这一切当然都无法补救错误路线带来的失败。1934年1月到3月，红军主力多次作战又告失利，伤亡增加，中央苏区缩小到仅存于都、兴国、宁都、石城、瑞金、长汀等县。
　　陈毅深怀忧虑。5、6月间，他先后写出并发表了《开展游击战争的潮流》、《最近时期西北线游击斗争的检查》等文章，主张战争的组织者应从实际出发制定作战方针，以我之长，击敌之短，“集中一切力量潜入敌人之远后方”。
　　但这些意见没有被采纳，反被指摘为“鼓吹游击主义，实属典型的机会主义”。
　　战线已退到万安、老营盘一线，而且还在被迫后撤。1934年8月28日上午，陈毅来到老营盘三军团六师的前沿阵地视察，正值敌周浑元部一个师在飞机大炮掩护下向老营盘阵地猛烈进攻。陈毅视察完毕作了指示离开师的前沿指挥所时，右胯骨被敌弹击中，造成粉碎性骨折，顿时倾倒，血流如注。
　　在巨大的血的教训中，陈毅也注进了自己的鲜血。