蒋介石获悉项英、陈毅已转移到粤赣边境，立即调动重兵，包围“清剿”。
　　他的嫡系部队第四十六师，广东军阀余汉谋的第一军3个师、加上江西省保安团等地方武装，共集结三、四万兵力。春夏之交，他们设置了三道封锁线。
　　第一道封锁线是赣粤边东面的桃江。西面的章水、南面的浈水，严密控制所有的渡口和可徒涉的河段。第二道封锁线在大余、南雄、南康、信丰之间的公路沿线，设据点、修碉堡、驻军队，昼夜放哨巡逻。第三道封锁线是在游击根据地的周围的墟镇，村庄上驻军队、筑碉堡扼守，随时出动袭击搜剿。
　　三道封锁线建成后，余汉谋便下令进山“清剿”。该军所到之处，成片的山村被烧毁，许多群众被屠杀，大批妇女被奸污，并强迫山里群众“出坑”，全部家口一律迁到山外赤白交界区居住，若不搬或搬后跑回，即以“通匪”枪决。搬家时一切吃的东西全部带走，若留下即以“济匪”论罪。余汉谋是个颇有思想的军阀，深知红军的生命线在于联系群众，如今用“移民并村”将居民与红军隔绝，消灭红军游击队便易如反掌。他向报界夸口3个月消灭共产党和游击队。
　　项英、陈毅在油山召开了具区委和游击队领导人联席会议。研究反“清剿”的方针和措施。
　　当时，坚持在赣粤边斗争的党政军人员，虽然统称为红军游击队，而实际工作还是各有侧重的。游击队主要是打土豪、武装消灭敌人；县、区委和交通站人员，主要是领导指挥和秘密联络；地方工作人员侧重做群众工作。
　　因此，有的游击队领导人认为，反“清剿”主要靠武装力量，建议把党政工作人员补充到游击队去，扩大武装力量，用军事手段战胜敌人。项英不同意这样做，他认为当前反“清剿”主要靠发动群众来做。敌人重兵围困，红军游击队只能在大山里打埋伏。他提出暂时抽出一部分游击队干部去做群众工作。
　　在这个问题上，陈毅和项英的意见基本一致。陈毅一贯认为游击战争是群众性的战争，基本力量是群众，没有群众的拥护和参加，游击战是打不起来的。敌人实行“移民并村”，把群众一批批往山外赶，企图陷红军游击队于空山之中，被困死饿死。游击队必须组织力量发动群众反出坑，打破敌人的“隔离政策”。陈毅还认为在敌我力量悬殊、敌人凶焰很高的情况下，红军游击队避其锐气，在大山里转转圈子，尽量不和敌人正面交手是正确的。
　　但不能只“埋伏”不出击，要组织精悍的游击分队，奔袭、奇袭敌人的后方，调出“清剿”的敌人。
　　据项英《三年来坚持的游击战争》和陈毅《三年游击战争回忆》记载：联席会议最后决定，坚持公开斗争与半公开斗争相结合、武装斗争与地下党的内线斗争相结合、武装斗争与群众斗争相结合、非法斗争与合法斗争相结合的方针。第一，选派部分县、区委工作人员，深入到群众中去，组织群众反出坑；第二，组织三、五人为一组的“武装工作队”，深入赤白交界区，宣传和组织群众支援和参加游击战争，扩大政治影响；第三，集中部分红军游击队深入敌后，袭击敌人的据点和区、乡公所。
　　领导人员也作了分工，李乐天、杨尚奎、陈丕显、刘新潮等带武装工作队分赴各游击区，协助那里的党组织和游击队反“清剿”。陈毅来往于各游击区，组织和指挥游击队挺进山外打击敌人。项英全面指导反“清剿”斗争，实际上成了“特委书记”。
　　乌径，是（南）雄信（丰）公路上在广东省境内的一个大墟镇，是敌人认为最可靠的后方。敌人集中力量进山“清剿”后，这里只驻着100多人的靖卫团和区公所。陈毅听到中共地下党组织的报告后，立即找来游击大队副大队长叶明魁，向他具体布置了夜袭乌径，出奇制胜的办法。叶明魁带领几十人的游击队黑夜里跳出敌人的包围圈，隐蔽急行军10D多里，天亮前赶到了乌径，神速地打进了镇公所，全歼靖卫团，打死了靖卫团总，又把红军的标语，贴遍了乌径镇。天亮时群众看到标语，纷纷传说有大队红军来到，吓得敌人赶快把进山“清剿”的一部分兵力调回乌径。
　　陈毅又布置油山游击队队长曾彪，巧袭了高石镇。陈毅当时的警卫员宋生发1959年说：高石镇是个1000多户的大镇。一面靠山三面环水，一座大桥为进镇的要道。镇里只留下1个排的自军驻守。一天下午，曾彪挑选了9名精明强干的游击队员，化装成国民党官兵，大摇大摆地从正在桥下洗澡的白军面前进到镇里，冲入敌人的指挥所，缴获1挺重机枪，5支步枪，3000多发子弹，等洗澡的白军发觉时，游击队已经过桥进山了。
　　紧接着，陈毅又布置了油山游击队袭击了大余县的西游仙墟和西华山钨矿局矿警队。曾彪带着10几名游击队员，打扮成挑钨砂的短工，隐蔽在矿警队驻地的树林子里。天近黄昏时，矿警队照例集合在操场上听队长训话。矿警队长刚开口讲话，曾彪“叭叭”两枪，打死了矿警队长，带着游击队员从树林里高呼“缴枪不杀”冲上操场，惊呆了的矿警慌作一团，乖乖地缴枪当了俘虏。消息传遍大余城，余汉谋没有想到会在他的军部附近出现红军游击队，只好把进山“清剿”的部队调一部分回来安定后方。
　　在这期间，黄成则、张日清带领的三南游击队乘虚出动，袭击了信丰的崇仙据点，捕杀了反共团总，乘胜深入到青龙山一带开展游击战争。游击队最爱打敌人的薄弱环节，打两伙敌人的接合部，有时还真能使两伙敌人在黑夜发生误会打起来。游击队把这叫做“引狗打架”。南雄县委率领游击队，在（南）雄（大）余公路上，利用两股敌人碉堡之间的空隙，在当地群众协助下，截获3辆国民党军用汽车，缴获了大量的弹药和药品。游击队还给3名司机做了工作，给他们许多宣传品带回曲江散发，搞得曲江满城风雨，说红军游击队要打曲江、韶关，吓得一些土豪劣绅四处逃奔。
　　这些胜利减轻了敌人对游击根据地的压力，可是组织指挥这些游击战斗的人却并不轻松。在反“清剿”斗争中，陈毅拄着根树棍，拖着条伤腿，带着两个警卫员连日整月奔波于各游击区中。有时由于事先没有联络好，时间没有算准，或者由于难以觉察到的疏忽，常常和敌人遭遇。
　　有一夜，他们和一连保安团遭遇上了。陈毅和警卫员急忙埋伏在路旁水沟的芦苇里，把短枪紧紧握在手中，一旦被敌人发现，就和他们拼死一战。
　　国民党的兵明白，他们在明处，红军游击队在暗处。搜不到还好，搜到了他们自己得先吃“黑枣”。为了应付长官，昂着头搜上两遍，便大声报告没有发现。排长骂道：我亲眼看到他们钻进去的。你们滚开。他打着电筒，雪亮的电光在陈毅身上几次掠过。陈毅瞪大眼睛，枪口一寸不离地对着敌排长，突然敌排长大叫，他搜到了一只鞋！他把芦苇一翻，正好把陈毅盖得更严了。又有人叫喊：搜到了一个挎包。打开一看，里面只有牙具和书籍。敌连长好不惊奇，说：“共产党苦成这个样子，还念书呢！”
　　敌人撤走半个多小时，陈毅和警卫员们谁也没有出来。因为敌人为了引诱游击队出来，当官的常故意高喊口令，其实只走了一半，另一半留在原地静候。有时真的全体走了，但过二三十分钟，一个“回马枪”又包围过来。
　　陈毅和警卫员们直藏到下半夜，才从芦苇里走出。宋生发丢了鞋的脚被芦苇茬刺破，一拐一瘸。潘聋牯丢了挎包，小嘴一直撅得老高。
　　敌人为了寻找游击队，常常派出便衣侦探，装扮成打猎、烧炭、砍柴和挖竹笋、采香菇的群众，窜到山里的路旁水沟边察看有没有脚印，爬到山顶上观察有没有烧饭的火烟，躲到山林草丛中窃听有没有说话声或咳嗽声。发现“情况”马上报告，调兵包围。
　　红军游击队也有一套对付办法：有路不走，没路就走，沟边不走，沟水里走；必经之路，脚印扫除；晚上走路，不点火把，不打电简；煮饭做到“白天不冒烟，夜里不透光”；行军隐蔽不大声说话，不大声咳嗽。
　　红军游击队有时利用敌人见到蛛丝马迹就兴师动众的特点，故意制造假象。走路倒穿鞋子，留下“脚印”，让敌人跟“踪”寻找；到离驻地较远的山上点火，让敌人来“围剿”。
　　项英、陈毅把在反“清剿”斗争中积累的经验，概括为这样一些基本原则：不是盲目地有仗就打，而是有目的地打；要打能扩大政治影响的仗，打能发动群众的仗，打能得到物资补充的仗；不打硬仗，而是“赚钱就来，赔本不干”，以最小的牺牲换取最大的战果。在这些原则指导下，红军游击队坚持机动灵活的游击战术，时而集中，时而分散，时而活动，时而隐蔽，声东击西，神出鬼没，使敌人捉摸不定，而红军游击队处处主动；还要善于运用夜袭战术，力争做到歼灭敌人，而自己一个不亡不伤；利用地形地物打伏击战，常常打得敌人晕头转向。后来，随着游击战争的持久开展，各个游击队在游击战术的运用上，更是达到了“最精采的阶段”。为了便于不识字的干部、战士记忆，项英、陈毅还把这些游击战术编成歌诀：

　　敌人的“清剿”屡遭失败，把“三个月消灭游击队”的计划展为半年，后来半年不行，又展为一年，最后改为长期“清剿”。但是，敌人给红军游击队生活上造成最大困难的“移民并村”、“封坑搜山”等毒辣手段，却始终没有放弃，常常搞的红军游击队“饥肠响如鼓”，“野菜和水煮”，“大树遮身待天明”。但是，红军游击队在人民群众的支持下，渡过了一个个难关，胜利的坚持下来了。陈毅常常对游击队员说：我们的全部地盘，就是这么几个“岛子”，但是我们有着浩瀚的海洋作依托，那便是广大的人民群众。
　　没有人民的积极支持，没有与人民群众生死与共的团结，要想坚持下来是不可能的。在共产党组织和广大党员的影响下，赣粤边区的人民在国民党的压迫、残杀面前更加坚毅，他们的斗争方式是多种多样的，对红军游击队的支持是多方面的。就拿粮食来说吧，敌人搞“移民并村”时，群众就把大米、干菜等埋起来，告诉红军游击队去龋后来，群众想到红军游击队粮食要吃光了，非常着急，就和敌人去闹，要进山种地打柴。敌人没法只好在每月的初一、十五开禁，用武装押着群众进山打柴种地。群众就趁机把粮食、菜、盐等都带进山里，丢在路边，让游击队去龋这个办法被敌人发觉了，敌人对进山群众严加搜查，发现多带吃的东西就以“济匪”论罪。群众又想出了新的办法，他们把挑柴的竹杠子节节打通，里面装上米、盐和其他食物，进山后就把这根竹杠子丢在山上，下山时另砍一根竹杠子挑柴回去。特别是游击区的妇女，对游击队的支援，可以说达到了舍生拼死的地步。信丰上乐妇女朱叶妹，为了保护游击队脱险，英勇地献出了自己年轻的生命。1936年6月间，陈毅住在大余彭坑周篮嫂家养伤，她不但精心照料，而且在危急关头，大智大勇地掩护陈毅躲过敌人的“搜剿”。梅关黄坑张千妹，在敌人把项英、陈毅、陈丕显等人围困在梅山几十天的最困难、最危险的日子里，她多次冒着生命危险给他们传送情报，送米送菜。一次为了躲过敌人，她从山崖上抱着米袋跳下几丈深的谷底，把粮食送到了特委机关。