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 小笼包 发表于: 2020-4-8 22:34:02|显示全部楼层|阅读模式

[治疗] 张盈帆:揭开无症状感染的庐山真面目,它并不可怕

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源自:澎湃新闻
原文标题:追击无症状|揭开无症状感染的庐山真面目,它并不可怕

  最近,大家可能都被有关无症状感染的消息刷屏了。
  4月以来,中国开始正式每日公布无症状感染人数,这一方面显示了政府坚决抗疫的决心和不回避、不隐瞒的态度,值得点赞;但对于公众来说,确实是感觉刚要慢慢放松的心情又有些紧张惶恐起来。试想:人群中如果真的混入了很多如幽灵般存在的无症状感染者,突然再次引发社区暴发性感染,使好不容易控制住的疫情又死灰复燃,简直细思恐极。
  按照官方发布,无症状感染者可分为两种情形:一是感染者核酸检测阳性,经过14天潜伏期的观察,无任何可自我感知或可临床识别的症状与体征,始终为无症状感染状态;二是感染者核酸检测阳性,采样时无任何可自我感知或可临床识别的症状与体征,但随后出现某种临床表现,即处于潜伏期的“无症状感染”状态。
  对于潜伏期的“无症状感染”,大家比较容易理解。但对于“始终无症状感染”并且还“确定具有传染性”,则可能会觉得有些神秘和困惑。虽然目前有关无症状感染者的流行病学特点、感染率等等方面,都缺乏科学研究和结论,但我们可以通过已经获得的新冠病毒的一些研究结果和已知的相关病毒的一些基本事实,来推敲一下有关无症状感染的几个基本要素(感染、潜伏期、症状),试图拼凑出她背后可能的庐山真面目。
  首先,感染是指细菌、病毒等病原体侵入人体,并在体内生长繁殖,导致局部或全身炎症反应的过程。由于病毒本身不具有细胞结构无法独立生存,因此只有寄生于其他生物的活细胞内才能存活和复制,而且病毒也没有本事侵入任意细胞,只有通过自身的外壳蛋白与特定细胞表面的受体精确结合匹配才能侵入,就有点像“钥匙和门锁”的关系。例如目前已经明确的是艾滋病毒只能入侵CD4+T淋巴细胞,而新冠病毒和SARS病毒一样是只能通过呼吸道上皮细胞表面的ACE2受体侵入人体的,尤其Ⅱ型肺泡上皮细胞ACE2受体表达特别丰富,这也解释了为什么新冠病毒容易引起肺炎的原因。另外,ACE2受体通常还位于上皮细胞的腔面,比如眼睑的结膜面。所以,你看到新冠病毒病人一般不会感染,但你用接触过病毒的手指去揉眼睛就会大大提高中招的几率。
  从病毒侵入人体特定细胞开始,到出现临床症状之间的时间段,就称为潜伏期。在这段相对风平浪静的表象下,实际上随着病毒开始在宿主细胞内复制繁殖的同时,人体内部的免疫系统自然会出现应答和防御反应来对抗病毒。从时间顺序来看,固有免疫或非特异性免疫先发挥作用,即血液中巨噬细胞和中性粒细胞进行吞噬,巨噬细胞在吞掉病毒以及异常的受病毒感染细胞的过程中,还把消化掉的病毒残骸片段(抗原)提交给机体的特定淋巴细胞(CD4+T细胞),以诱发特异性针对病毒的细胞免疫和体液(抗体)免疫来共同杀伤病毒以及病毒侵入的细胞,这个过程又称为适应性免疫或获得性免疫。相对于固有免疫,获得性免疫更为精准高效,最终病毒的清除以及今后保护人体不再受到同种类型的病毒攻击都主要靠这种免疫方式。而由于HIV病毒攻击(寄生破坏)的,恰巧就是那个关键的角色CD4+的T淋巴细胞,因此会导致获得性免疫缺陷,而这也就是艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)名称的由来。
  对于无症状感染的两种情形来说,上述感染和潜伏期实际都是必经阶段。那么最终有无症状则取决于炎症反应是否超过了一定的阈值。这个阈值实际上对应的是被病毒感染入侵的细胞数量,但其复杂之处又在于这个数量在不同系统、不同部位(上呼吸道或下呼吸道)是不同的,甚至不同个体间也有差异。但总体而言阈值是由病毒的毒力和机体免疫应答反应共同决定,并且是由两者之间更强的因素占主导。
  分析此次新冠病毒感染,最常见的临床症状是发热(约90%),其次是咳嗽(约80%,大部分是干咳),再次是呼吸困难(约40%),另外就是一些不太常见的头疼和肌肉酸痛等(约10%或更低)。可以看出,新冠病毒感染的这些临床症状主要是由机体自身免疫反应所导致(现有的研究已经证实,咳嗽和呼吸困难也主要是由于免疫系统对于自身肺泡细胞的攻击所致,而不是源于病毒导致的细胞破坏)。再比如狂犬病病毒感染人体后早期出现的低热、乏力、恶心、周身不适的症状也主要由机体免疫反应所致;但到了疾病中期症状加重,出现恐水、发作性咽肌痉挛、呼吸排尿困难,最终发展到迟缓性瘫痪直至死亡,中后期出现的这些中枢性症状则主要是由于病毒侵入大脑细胞直接破坏所导致。
  虽然不是症状的主导因素,但新冠病毒的毒力但却可能影响了无症状感染(特指第一种情形,为不引起歧义,对于这一种情形的患者后文中均以“始终无症状患者”指代)患者总体的比例。冠状病毒(HCoV-229E和HCoV-OC43)导致的普通感冒很常见,但毒力较弱,大约70%的感染者并不表现出症状。毒力更强的流感病毒导致的流感致死率也远高于普通感冒,但也有大约40%的人会是始终无症状感染者[1]。接下来是比较罕见的SARS病毒和MERS病毒,它们感染的人数相对较少(总数量都没有超过1万),但一旦感染病死率很高(SARS:10%左右,MERS:35%左右)。这两种呼吸道冠状病毒感染者里始终无症状感染者的比例也低,均为10%左右[2-3]。从上面的信息可以看出:病毒的毒力(致死率)越强,感染后出现始终无症状感染者的概率就越低。此次新型冠状病毒的毒力致死率显著低于MERS和SARS病毒,但高于流感病毒,所以,它导致的始终无症状感染率,从逻辑上推断很可能就是介于两组病毒10%~40%之间,当然这个猜测有待于更多的研究证实。
  我们再来看一下,主要影响因素获得性免疫与始终无症状感染之间的关系。按照获得性免疫力的强弱可以大致划分为强、弱以及中等三个等级,基本可以对应人群中的青壮年、老弱儿童以及普通人群。虽然目前还没有研究报告在无症状感染病例中上述三类人群各自的比例,但很显然,更强的获得性免疫力可以帮助机体更快更彻底的清除病毒,因此青壮年理论上应该在其中占比最高。
  而对于老弱儿童群体目前已有的结果则显示明显的两极分化,一篇最新在《柳叶刀·传染病》发表的关于新冠肺炎儿童流行病学调查的文章显示,在确诊的36名儿童(平均8岁)中有10例儿童(28%)属于始终无症状感染者,其余患儿的症状也都属于轻中度[4]。而另一篇《自然·医学》的一项临床研究对与新冠肺炎患者有密切接触史的745名儿童进行检测,仅有10名检测呈阳性,均症状轻微,其中1名(10%)无任何症状也属于始终无症状感染者。这些结果均表明:由于儿童获得性免疫力较弱,因此感染后症状轻微,也较容易出现始终无症状感染者。
  但对于免疫力弱的老年人结果却显示了另一种极端,此次的新冠病毒感染患者中重症及死亡比例最高的就是老年患者,“炎症因子风暴”的死因描述也在官方媒体中被反复提及,而后者则是免疫应答反应过度的重要标志。实际上反应过度和不足都是免疫力弱的重要表现,反映了随着年龄的增长免疫应答的精确控制性会逐渐减弱的自然规律,因此始终无症状感染者中老年人的比例很有可能是最低的。
  最后,再来关注一下普通多数人群的始终无症状感染。当获得性免疫力正常的情况下,免疫反应强度基本与机体局部的感染状况相适应。从人体的结构特点来说,炎症反应的阈值在上呼吸道一定高于下呼吸道,同样的感染发生在上呼吸道比在肺部(下呼吸道)引起的免疫反应更轻微,这也与临床上的观察相符,即肺炎发热的几率要远高于上呼吸道感染。那么反之合理的推论就是,始终无症状感染者中的大部分可能只是上呼吸道新冠病毒感染者,即使其中伴发有肺炎,也只可能是轻症患者并且可以自愈。因为如果肺炎感染加重的话,患者最终就一定会表现出症状,成为潜伏期的无症状感染者。因此这一结论也同样适用于所有始终无症状感染者。
  综上分析,我们可以推导得出以下两条有待验证的假设和一条符合逻辑的结论:1。本次新冠病毒导致的始终无症状感染者在总体感染者中的比例可能介于10%~40%之间;2。在始终无症状感染者中,健康青壮年的比例最高,其次是儿童,而老年人比例最低。
  一条可信的结论是:始终无症状感染者中的大部分只是上呼吸道新冠病毒感染,只有少数感染者可能合并可自愈的轻症肺炎,两者间具体比例尚有待于临床研究验证。
  有了上述结论,我们就可以消除不必要的恐慌,理性应对始终无症状感染者。实际上处于潜伏期的无症状感染者,其体内炎症反应也低于阈值,暂时也处于轻症状态。同时由于没有咳嗽症状和口罩的阻隔,进一步减少了患者向空气中排放病毒的数量,大大减少了传播和传染他人的几率。再加上国内各地已经过了严格充分的隔离和等待,因此目前你的周围出现国内无症状感染者的概率是微乎其微的。但对于国外入境人员,也正是由于存在大量的隐性无症状感染者的概率,也就充分支持了目前政府应对归国人员全部核酸检测和集中隔离政策的必要性,在疫情完全结束前尚需长期坚持,以确保国内抗疫斗争的最终胜利。
  (作者张盈帆为上海交通大学医学院附属第九人民医院副主任医师,医学博士)

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