源自：21世纪经济报道
原文标题：解码“儿童肿瘤之王”：为什么难诊难治，当前主流治疗手段有哪些？
促进神经母细胞瘤的规范诊治，提升公众对神经母细胞瘤的认知，减少误诊、错诊，对于患儿尤为重要。
21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道 恶性肿瘤已成为导致儿童死亡的第二位主要病因，神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外恶性实体瘤，是仅次于白血病、脑肿瘤、淋巴瘤的第四常见儿童肿瘤，发病率占所有儿童肿瘤的7%～10%，死亡率占15%。
神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的一种颅外实体肿瘤，复发及难治性神经母细胞瘤很难治愈，并且缺乏标准的治疗。在未接受免疫治疗的情况下，复发及难治性神经母细胞瘤患者的治疗以化疗为主，预后极差。殊不知，许多神经母细胞瘤患者如经治疗后不再复发，完全可以像正常人一样，顺利上学、就业，实现人生的种种可能。
因此，促进神经母细胞瘤的规范诊治，提升公众对神经母细胞瘤的认知，减少误诊、错诊，对于患儿尤为重要。然而，在许多罕见病纷纷走进公众视野的当下，神经母细胞瘤这一“儿童肿瘤之王”却长期缺乏社会关注。
当下，如何提升高危和复发/难治神经母细胞瘤患儿的诊治现状，通多方合作共同努力，为国内患儿带来了新的治疗方案，已成为当下亟需关注的重点方向之一。
神经母细胞瘤面临诊治难题
根据上海市人性肿瘤发病报告登记系统，2002-2010年，上海市15岁以下儿童恶性实体肿瘤年均发病率最高的5种恶性实体瘤依次是中枢神经系统肿瘤、淋巴瘤、生殖细胞恶性肿瘤、神经母细胞瘤和软组织肉瘤。其中神经母细胞瘤年均发病率为7.7/100万，ASR为10.1/100万。此外，我国每年新发病例2000-3000例左右，约50%神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。
与居高不下的发病率形成对照的是，许多患者在初诊时很容易被认为是神经性疾病，导致首诊在神经科而延误后续诊断及治疗。
上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科主任袁晓军教授对21世纪经济报道等媒体表示：“NB首次明确诊断困难，容易误诊、漏诊，且其恶性程度高，进展快，容易在早期发生骨髓、骨及肺、脑等其他脏器转移，明确诊断时大多已经进入疾病的晚期。而根据现有数据统计，神经母细胞瘤中位诊断年龄为18个月左右，40%患儿在1岁内确诊，80%～90%患儿则在5岁前处于诊断阶段。”
神经母细胞瘤诊断主要有5要素：一是，关注临床表现。如果患者出现肿块、压迫、转移症状，这一要素具有重要的提醒价值；二是，影像学检查。包括CT、MRI、PET-CT、PET-MRI在内的检查手段是诊断神经母细胞瘤不可缺少的工具；三是，肿瘤标记物。GD2抗体、血NSE、尿VMA检测，相对具有特异性；四是，骨髓抽吸涂片和活检。如果出现小圆细胞呈巢状或菊花团状排列，则需要注意，这可能是神经母细胞瘤，而这也需要经验丰富的血液室医生来进行鉴别；五是，病理检查。肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断，也是神经母细胞瘤诊断的重要手段。
针对诊断后的患者情况，中国儿童神经母细胞瘤临床治疗方案分为三大方向。首先，针对低危患者，主要以手术+化疗为主。化疗至VGPR后4个疗程，一般4-6疗程，总疗程不超过8个疗程；其次，针对中危患者，化疗前或化疗中择期手术，术后化疗至VGPR后4个疗程，总疗程不超过8个疗程，必要时进行二次手术；此外，针对高危患者，先化疗再择期手术，术后化疗至VGPR后4个疗程，总疗程不超过8个疗程。常规化疗结束后再使用自体干细胞移植和临床放疗、维持治疗。
“在北京儿童医院有将近500例高危神经母细胞瘤的患儿，中位随访不到两年的时间，我们看到高危患者基本上是死亡的患者42%，死亡患者基本上是因为肿瘤的进展和复发导致，更有许多患儿三年、五年的无病生存率为30%左右，这是非常惨痛的现实。”袁晓军教授表示，手术和化疗是低危和中危神经母细胞瘤的标准治疗，但经过包括手术、化疗、放疗等多学科综合治疗后，仍有很多患者出现复发或难治性的问题，其中，高危神经母细胞瘤复发率为60%，出现难治性比例为20%，这也使得无数患者依旧面临治疗困境。
一项meta分析的结果显示，难治性神经母细胞瘤患者的中位总生存期为27.9个月，复发性疾病患者为11个月。INRG数据库的数据也显示，神经母细胞瘤患儿初次复发后的5年总生存率为20%。
GD2单克隆抗体成主要治疗手段
不过，随着诊疗水平的进步，在及时、规范化治疗下，神经母细胞瘤患儿也有机会得到治愈，免疫治疗作为一种潜在的肿瘤治疗有效手段也引起了诸多关注。
目前，常见的免疫治疗类型主要包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子。其中，GD2是一种双唾液酸神经节苷脂（表面糖脂抗原），在所有的神经母细胞瘤中，GD2一致性大量的表达于神经母细胞瘤细胞表面。GD2在其他正常组织中限制性表达，因此成为神经母细胞瘤免疫治疗的理想靶点，GD2单克隆抗体也已经成为高危神经母细胞瘤治疗的主要进展。
在国际范围内，已有3种GD2单抗获批用于治疗神经母细胞瘤。一是达妥昔单抗，目前已经获得了美国FDA和欧洲EMA的批准上市，但随后在欧洲撤市，适应症为高危神经母细胞瘤患者；二是达妥昔单抗β，2017年5月在欧盟上市，适应症为初治高危神经母细胞瘤一线维持治疗以及复发、难治神经母细胞瘤患者，今年8月NMPA正式批准百济神州引进的达妥昔单抗β在国内上市；三是那昔妥单抗，2020年11月获得美国FDA批准上市，适应症为存在骨骼或骨髓病灶的复发、难治性神经母细胞瘤，2021年7月赛生药业已向NMPA递交上市申请。
袁晓军教授强调，神经母细胞瘤的临床表现和治疗效果差异极大，容易误诊。如果孩子有骨痛、反复发烧等症状应引起足够重视。对确诊的高危患儿，要经过诱导、巩固和维持三个阶段的系统治疗。研究显示，GD2免疫治疗对初治高危和复发/难治患儿的治疗有明显效果，患儿家庭要对孩子走向康复树立起信心。
“伴随着更多医学手段的问世，疾病的有效治疗乃至治愈已经成为可能。除了CD2之外，在神经母细胞瘤治疗手段上，包括靶向药治疗、放射免疫治疗等多个最新方案的进展也受到关注。特别是很快在临床上会开始应用的药物还有ALK靶向药，而三代ALK的出现更是有望成为神经母细胞瘤患者未来标准治疗方式。”深圳拾玉儿童公益基金会秘书长李治中博士补充道。
除了规范的治疗，为患者提供规范化的疾病管理方式也至关重要，这也成为不少病友群建立的初衷。为此，国内神经母细胞瘤病友社群“神母阳光家园”应运而生，旨在为神经母细胞瘤患儿及其家庭提供专业化的信息与互助平台，携手各界力量，不断推动神母细胞瘤疾病诊疗水平的发展。
北京病痛挑战公益基金会创始人王奕鸥介绍，患者组织的主要工作包括，罕见病的公众宣传和教育，对病友/家属进行心理疏导/服务，搜集汇总翻译国内外罕见病最新信息，联系医院开设就医绿色通道/罕见病专科/多学科诊疗，参与制定罕见病相关政策，对医生群体进行罕见病知识的宣传，促进和协助病友群体的社会融入，在金钱或者物质上对罕见病病友进行资助等。
随着患友组织“神母阳光家园”的成立，这一长期被忽视的群体，如今拥有了可以互相支持、彼此温暖的患者社群网络。完善多方共同参与的保障体系，切实为一个个患者家庭带来前行路上的阳光。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭） | 
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