国产“格列卫”再降价：报销后比印度仿制药还便宜

华美达 · 发表于: 2018-7-6 13:43:00

国产仿制药格列卫获一致性评价与进口药疗效一致
源自：界面

　　治疗白血病的格列卫仿制药获得一致性评价与进口药疗效一致
　　获得了国家认可的仿制药一致性评价证书，就意味着仿制药的与原研药药品质量和疗效已经保持了一致性，再加上其国产价格优势，或将争取原本进口格列卫的市场
。

图片来源视觉中国
　　《我不是药神》正在热映，影片原型涉及的白血病药品格列卫的一款国产仿制药也宣布通过一致性评价。
　　Insight 数据库查询申报进度显示，江苏豪森药业收到 CFDA 核准签发的化学药品伊马替尼（商品名昕维）的《药品补充申请批件》，CDE审评建议为通过一致性评价，这意味着昕维成为首个通过一致性评价的国产仿制药。
　　伊马替尼，商品名格列卫，是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是治疗慢性髓性白血病（CML）的一线用药，能使 CML 患者的 10年生存率达 85%~90%，大大延长了患者的生命周期。
　　诺华公司生产的格列卫原研药 2001年 5月在美国上市，同年 11月在欧洲上市，并于 2002年 4月在中国上市。目前该药已被批准在欧盟和六十多个国家上市。
　　格列卫在中国最初价格为2.5万左右，一盒100mg×60颗，一个月2盒。患者一年就就要花掉60万。目前降到1.3万左右一盒，一年费用为28.8万，加上目前格列卫全球患者援助项目，买三赠九，患者只需要支付7.2万。在部分纳入医保的地区，加上报销70%，患者一年只需要自付2万多。
　　不过即便如此，与印度格列卫价格相比，仍然偏高，NATCO公司生产的印度格列卫报价是450一盒，一盒100mg的120颗，即一个月450，更低的报价甚至有200多一个月的。也因此催生了不少印度代购。
　　根据《中华人民共和国药品管理法》规定，药品进口，须经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书。依法必须批准而未经批准生产、进口，或者依法必须检验而未经检验即销售的药品，按假药论处。
　　也就是说，个人代购并不合法。
　　而中国企业在格列卫的药品化合物原始专利2013年到期后，也开始申报生产仿制药，目前中国已经有豪森、正大天晴和石药欧意三家公司的格列卫仿制药上市。
　　从各省市中标价格来看，仿制药的价格皆在原研药十分之一甚至更低，诺华格列卫中标价为10500，规格为100mg×60，江苏豪森的昕维为1159.97元。但从市场份额来看仿制药仍然敌不过原研药。
　　Insight 数据库显示，原研厂家诺华的格列卫（销售额为 15.4亿元）市场份额最高，为 80.29%，江苏豪森的昕维（销售额为 2.1亿元）市场份额为 10.97%，正大天晴的格尼可（销售额为 1.6亿元）市场份额为 8.53%，石药欧意的诺利宁市场份额为 0.21%。
　　从患者群的讨论中可以得出一些原因，比如诺华进口药肯定疗效最好，印度因为仿制时间长，疗效虽次于诺华药，但价格非常便宜，而国产仿制药仿制时间短，目前看到的是副作用比较大，而且比印度药贵。也就是说从疗效上，国产仿制药似乎比不上原研药，而从价格上，又比不过印度仿制药。
　　不过，由于代购印度仿制药被认定为非法，没有官方途径购买，患者很难追溯自己买到的印度药是否正规渠道，同时缺乏用药指导，存在很大风险。
　　而获得了国家认可的仿制药一致性评价证书，就意味着仿制药的与原研药药品质量和疗效已经保持了一致性，再加上其国产价格优势，或将争取到原本格列卫原研药的市场。

零距离 · 发表于: 2018-12-14 18:38:00

源自：新京报

原文标题：国产“格列卫”再降价，药品集中采购有“药神”潜质

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图片来自视觉中国。
　　今年年中，电影《我不是药神》引发了市场对高价药格列卫（通用名：甲磺酸伊马替尼）的关注。近日，4+7城市药品集中采购拟中选结果对外公布。江苏豪森药业的甲磺酸伊马替尼片中标，中标价格为623.82元/盒。据媒体报道，相比近三年的平均中标价，该药降价幅度约为24%。
　　药品集中采购是继取消药品加成、实行购销“两票制”后，药改方面推出的又一重大举措。此试点推出不久的首次采购，就已让25个品规的药价较去年最低采购价平均降幅达52%之多，无疑是非常让人兴奋的消息。
　　而高价药“格列卫”因为电影《我不是药神》成为普通民众熟悉的药物，在这次集中议价后，国产抗癌药甲磺酸伊马替尼片，不仅较过去的中标价有很大的降幅，纳入医保后，甚至比印度的同款抗癌仿制药还要便宜。
　　其实，药品集中采购过去也有，只不过与当前的做法有很大不同。过去药品供销对量的约束力很弱，药品中标后，医院是否使用以及使用多少，药企是否供应以及供应多少，都充满了变数。
　　没有预期销量，药企不愿意让价，甚至为了利益，不少药企在销量上大做文章。比如让部分药品以不合理低价中标后，但并不生产供应这部分药品，只选择性地供应利润更大的药品，导致部分药品出现“中标死”。

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图片来自视觉中国。
　　如今，药品集中采购将销量摆在了首要位置，药企可以薄利多销，医院也不再担心断供，供需双方都因此吃上了定心丸，中标药品才会出现历史最低价。
　　也要看到，集中采购虽然可让药品在价格上具有较强的吸引力，但是否在质量上也能够赢得民众的信赖，这个问题还不能得到确切的回答。数量可以换来低价，但数量能否换来高质，究竟该以谁为先，这决定着药品集中采购模式的发展方向与最终成效。
　　其实，以量换价和以量换质，二者完全可以做到兼顾。
　　在过去，针对仿制药的疗效一致性评价没有得到普及，评价标准也没有统一，许多质量尚未达到标准的仿制药也能进入购销渠道，这导致部分同类药品在质量上却存在很大的差别。这种鱼龙混杂的现象，也影响到民众对这些药品的整体观感，一些高质国产药因此也受到影响。
　　如今，只有经过疗效一致性评价的药品，才具备参与药品集中采购的资格，低质药品再无滥竽充数的空间，这势必促使药企更加注重提升质量，做到价廉不忘质优。
　　比同款印度抗癌仿制药便宜，意味着在一定程度上，患者或许不必再羡慕国外低价药。药品集中采购模式，具备成为患者心中“药神”的潜质。但价格不是药品的唯一关键要素，迈好集中采购试点第一步固然可喜，但需要进一步完善药品议价与购销模式，代购印度仿制药等现象才会彻底成为历史。

⊙罗志华（医生）

　　编辑：陈静　校对：王心

btkj · 发表于: 2018-12-14 09:53:00

源自：证券日报

原文标题：国产“格列卫”再降价比印度药贵的历史将终结

　　今年年中，电影《我不是药神》引发了市场对高价药格列卫（通用名：甲磺酸伊马替尼）的关注。
　　近日，4+7城市药品集中采购拟中选结果对外公布。江苏豪森药业的甲磺酸伊马替尼片中标，中标价格为623.82元/盒。据媒体报道，相比近三年的平均中标价，该药降价幅度约为24%。
　　值得一提的是，一位参与国家组织药品集中采购的专家在接受《证券日报》记者采访时表示，这个药在经过医保报销之后，比印度的仿制药还便宜。

核心产品中标
　　有别于大部分其他化疗药物，甲磺酸伊马替尼为长期使用药品。
　　江苏豪森赴港上市发布公开信息显示，昕维（甲磺酸伊马替尼片）是公司的核心产品之一，也是中国的甲磺酸伊马替尼首仿药，于2013年上市，适用于慢性髓性白血病及胃肠间质瘤的靶向治疗。昕维2017年2月份被列入中国医保药品目录。2018年5月份，昕维是首个在中国通过一致性评价的甲磺酸伊马替尼仿制药。
　　据了解，昕维的收入分别占江苏豪森2017年及截至2018年6月30日止6个月总收入的4%及3.9%。昕维的收入于2015年至2016年增长18.9%，2016年至2017年增长7.3%，截至2018年6月30日止6个月相较2017年同期的增长率为34.5%。
　　江苏豪森表示，根据Frost&Sullivan的资料，2017年中国的甲磺酸伊马替尼药物的销售额约为人民币25亿元，于2013年至2017年以年复合增长率18.9%增长。按销量计算，昕维2015年以来一直是中国最畅销的甲磺酸伊马替尼品牌。按照销售额计算，昕维2013年以来一直是中国第二畅销的甲硫酸伊马替尼品牌。公司相信，通过一致性评价将进一步带动其销售。
　　值得一提的是，江苏豪森在销售昕维的过程中，也曾面临着中标价格与销量如何平衡的挑战。
　　江苏豪森介绍，昕维的收入由2015年的1.9亿元增至2016年的2.28亿元，原因是销量有所增加。销量增加主要是由于临床需求持续保持强劲所致。该增加被集中招标程序竞争加剧导致价格下降所部分抵消。昕维2016年的销售收入为2.28亿元增加至2017年的2.448亿元。昕维2017年2月份被纳入国家医保目录。昕维的销量增加部分被多个省份集中招标程序的竞争加剧致使平均售价下降所抵销。

市场是否生变？
　　在国产格列卫中，除了江苏豪森外，2014年正大天晴药业集团伊马替尼胶囊上市，商品名为格尼可；随后石药集团伊马替尼片上市，商品名诺利宁。
　　据媒体报道，2016年，诺华的格列卫仍占据伊马替尼市场份额的约80%。其次为江苏豪森、正大天晴、石药欧意。
　　未来，江苏豪森的国产格列卫入围4+7城市集中采购，是否会对原研药及其他国产格列卫产生影响？
　　值得一提的是，随着产品进入医保，伊马替尼的价格也不断调整。
　　例如，今年6月5日发布的《关于公示深圳市公立医院药品集团采购目录部分成交品种价格下调的通知》显示，江苏豪森的甲磺酸伊马替尼片降价。今年7月9日发布的《关于公示深圳市公立医院药品集团采购目录部分成交品种价格下调的通知》显示，诺华制药的甲磺酸伊马替尼片降价。根据江苏省药品集中采购中心2017年4月份发布的文件，正大天晴生产的甲磺酸伊马替尼胶囊（0.1g×12）的供应价从246.09元/盒降至185元/盒；甲磺酸伊马替尼胶囊（0.1g×60）供应价从1259元/盒降至872.19元/盒。（张敏）

我很牛 · 发表于: 2018-7-12 18:01:05

源自：人民网

原文标题：中华慈善总会天价售卖救命药“格列卫”？这是谣言！

　　人民网北京7月12日电（孝金波张梓烨）被患者称为“救命药”的“格列卫”，近来备受关注，网上有传闻称“瑞士诺华公司免费将药品提供给中国患者，却被中华慈善总会天价卖出”。对此，中华慈善总会辟谣。
　　“格列卫”的原价十分昂贵，对于患者及家庭而言都是沉重的负担。有说法称，由瑞士诺华公司向中国患者免费提供的“格列卫”，却被中华慈善总会以每盒25000元的“天价”售给患者。对此，记者于7月11日上午与中华慈善总会取得了联系，询问这一情况。中华慈善总会工作人员回应称“我们不卖药”，只为符合援助条件的患者提供免费“格列卫”。

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　　据中华慈善总会官网格列卫患者援助项目介绍，该项目是由瑞士诺华制药有限公司捐赠格列卫药品设立的患者援助项目。项目于2003年9月在中国正式启动，旨在让中国的相关疾病患者得到格列卫药品援助。目前援助模式分为两种：一种是自愿申请加入项目，并经医学评估符合格列卫适应症、且患病前经济状况即为低保的患者。

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　　第二种是对自愿申请加入项目的患者提供援助，以每格列卫治疗年（12个月）为周期，符合援助条件的患者自费使用前3个月的格列卫药品，经项目审批通过后援助后9个月的格列卫药品。
　　截至2017年12月底，项目累计救助患者已经达到63897人，累计发放援助药品总价值约343.31亿元人民币。格列卫援助项目已经在全国设立97个援助药品发放点。项目医务志愿者达到3135位。
　　另外，自2015年1月1日浙江省将格列卫等高价药纳入大病医保后，陆续又有江苏、广东、上海、天津等省市相继将格列卫纳入医保。

dyliaoge · 发表于: 2018-7-11 15:46:00

源自：中国科普博览

　　电影《我不是药神》近日正式上映，收获了无数观众的泪水与感动。电影的内容在这里不多做剧透，我们想要重点展开介绍的是电影里涉及到的白血病和药物“格列卫”（电影里化名“格列宁”）。

白血病：血液里的恶性肿瘤
　　白血病，是一种血液与造血系统的恶性肿瘤。按白血病细胞分化程度大致可以分为急性和慢性两大类。急性白血病发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞，发病的时候伴有黏膜、皮肤出血。病人如果不治疗的话，常在半年内死亡。
　　具体来说，急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）。急性淋巴细胞白血病多见于儿童，起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生；急性髓细胞性白血病起源于髓系造血干/祖细胞恶性增生。
　　而慢性白血病发病缓慢，且较为隐秘，早期基本无症状，常常是在后期检查其他严重疾病的时候才发现。
　　慢性白血病可分为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性粒细胞白血病（CML）。慢性淋巴细胞白血病是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞；慢性粒细胞白血病的病因被认为与费城染色体异常密切相关，是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，肿瘤细胞为大量不成熟的白细胞。

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图片源自：图虫创意免费版

白血病的治疗
　　白血病的治疗一般都有化疗这一方式，化疗即化学治疗，也就是通过服用化学药物达到治疗的效果。治疗白血病的药物种类多样，按照其作用机制可以大体分成抗代谢类、烷化剂类、抗肿瘤抗生素、生物碱类、酶类、铂类、激素类、酪氨酸激酶抑制剂等。
　　其中，酪氨酸激酶抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病初期。其作用机制是通过与ATP竞争结合BCR-ABL融合蛋白，使其因没有ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。包括甲磺酸伊马替尼和达沙替尼等。当晚期或是复发时，需采用造血干细胞移植。
　　对于急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病而言，主要采用的是联合化疗的方式。治疗策略包括诱导缓解、巩固强化治疗、维持治疗和中枢神经系统治疗。当有合适的供体存在或患者有高危险因素，可以进行异基因造血干细胞移植。

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图片源自：图虫创意免费版

电影中“格列宁”的原型：格列卫
　　上面提到的甲磺酸伊马替尼大家可能不太熟悉，但是如果说它又名“格列卫”，大家可能就会把它和电影中一直提及的“格列宁”联系起来。其实“格列宁”的原型就是“格列卫”。
　　为什么“格列卫”的价格会那么昂贵呢？那是因为一个新药的研发需要经过一个漫长的过程，包括药物研发、动物实验、四期临床实验一般需要10年时间，这期间花费的成本也已经超过了10亿美金。而新药的研发风险极高，甚至可以说极大多数都会失败。
　　在这样一个严峻的条件下，为什么还要研发新药呢？就是因为新药有一个专利保护期，一个新药成功上市后，一般有10年的专利保护时间，在这期间，是药厂努力挣回本钱的时间。毕竟一枝独秀的时间只有短短十年，专利期一过，市场上就会涌现出一大批疗效相同、价格便宜的仿制药。药厂只有把新药的价格定得尽可能高，才能在回本的基础上牟利。
　　仿制药，其实并非假药，按照规定，它需要按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。所以，仿制药与专利药的治疗效果是没有区别的。仿制药之所以便宜，是因为它不需要经过漫长的研发期，相当于直接盗取他人的劳动成果，而且不需要承担失败的风险。事实上，一个药物的生产成本并不贵，真正花钱的地方是它的研发过程。而仿制药直接跳过了这一步，所以才便宜。

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图片源自：图虫创意免费版
　　中国是仿制药大国，中国医药工业信息中心数据显示，2016年我国仿制药市场规模约为9176亿元。但是，因为仿制水平有限，仿制药的质量不高，一些仿制药的药价相比于其他国家仍旧较高，这就是为什么影片中主人公选择从印度购买仿制药。
　　在笔者看来，专利药和仿制药的存在都是必不可少的，而仿制药的前景也是十分光明的。专利药的保护期仍是必须存在的，因为这是药厂研发新药的动力，也是制药业进步创新的基础。而我国仿制药目前急需要做的就是强化一致性评价，完善相关部门的的审批，提高仿制药质量，降低生产成本，使其价格降低，这样才能增强国内仿制药的市场竞争力，也就能避免影片中事件的发生。

nekoda · 发表于: 2018-7-9 09:26:00

源自：我是科学家iScientist

　　这两天，徐峥与宁浩共同监制，徐峥亲自主演的一部喜剧电影《我不是药神》刚刚在全国院线正式上映。这部在点映阶段就已经口碑爆棚的电影可以说是有笑点更有泪点，甚至有影评人称之为“本年度迄今为止的最佳国产电影，没有之一”。

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图片源自：movie.douban.com
　　剧本教科书上说，好的电影一定要表现人性，而人性只有在面对重大抉择时才能体现，特别是在面临生死的时候。《我不是药神》讲述的故事就与生死有关，核心是一种能够治疗癌症的特效药“格列宁”。这种药的正品非常贵，于是徐峥扮演的药贩子开始从印度向国内患者倒卖廉价的仿制药，故事由此展开。

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图片源自：movie.douban.com
　　简单来说，这片要火，票房至少十亿起吧。不得不感叹，写多少科普，也不如一部好电影的普及效果好。恐怕很多人都会通过这部电影对于药物有了新的认识。
　　不过，电影终归是电影，而不是科普。电影要关注的是人物的抉择与命运，如果你想对电影中的“主角”格列宁有更多的了解，请听我八一八这种来自神油国的神药背后的故事。

格列卫让血癌“慢”下来
　　可能有人会以为格列宁是种虚构的药物，但其实对抗癌药物稍有了解的人就会知道，片中的格列宁所“扮演”的必然是抗癌神药──格列卫。它的欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec，实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。

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在德国出售的格列卫 | 维基百科
　　格列卫的确称得上是一种“神药”：
　　病人对这种药物的响应率几乎为百分之百；长期服用不会产生耐药性；可以治疗的疾病范围不断扩大。更重要的是，格列卫居然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了，还有它“神”一样的高昂售价。

为什么格列卫会这么神？
　　首先，得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症──慢性粒细胞性白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）。所谓白血病，即是血癌。我们知道，癌细胞是积累了很多基因突变的细胞，能够无限增殖。具体到CML上，病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。
　　粒细胞是白细胞中的主力，比如占比最高的中性粒细胞能够占到全部白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫系统负责天然免疫的主力军之一。当你的身体出现损伤时，中性粒细胞可以在一二十分钟之内到达损伤部位，吞噬入侵的病原体等异物。
　　血细胞主要都是在骨髓中“生产制造”出来的。在CML病人的骨髓中，造血细胞出现了异常，不受控制地生产出了大量的粒细胞。如果事情仅仅是这样，问题还不至于太过严重。但是当这种癌症发展到急变期之后，骨髓内的粒细胞急剧增多，挤压了正常造血细胞的生存空间。
　　要知道，我们血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的，比如红血球的寿命就是不到四个月的时间。因此，这些血细胞都需要时常补充再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时，身体必然就会出现各种严重的症状，包括免疫机能的丧失，最终导致病人的死亡。

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患白血病的女孩。正版图片源自：图虫创意
　　CML虽然带着一个“慢性”的名头，但绝不是可以掉以轻心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上，手术切除或是有针对性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中，根本无法用上述方式治疗。
　　在本文的主角“神药”格列卫现世之前，CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植
。这也是很多国产电视剧中常见的桥段，其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗，那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗主要是服用干扰素，但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。
　　格列卫出现之后，有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪调查，结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后的五年生存率高达90%左右，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说，格列卫把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病，总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。

费城染色体的交换术
　　为什么格列卫会有如此强大的药效呢？这就得从CML根源上的致病原因说起了。
　　1950年代末期，位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形，但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样，只不过X的两划之间打开的角度并不大，更像一个没写好的H。而Nowell却发现，有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。
　　为了弄清楚这是怎么回事，Nowell找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者进行了大量的观察和研究之后得出结论，这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体，不但X形分开的角度变得异常大，而且染色体本身还变短了。于是，这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名，称为“费城染色体”。
　　由于费城染色体的发现，白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是，费城染色体的成因此时仍然未知。又经过了不同实验室几十年的研究，科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上，22号染色体不是唯一出现异常的染色体，还有一个第9号染色体也发生了异常，只不过是异常变长了。原来，第9号染色体长臂上的一部分，与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结果才导致前者变长，后者变短。
　　糟糕的是，两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部，在第22号染色体上是BCR基因，而在第9号染色体上是ABL1基因。于是，交换之后，在嵌合的22号染色体上出现了一个融合基因，也就是由两个基因连在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此称为BCR-Abl基因。

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　　我们知道，基因都是用来编码蛋白质的，这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白，称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的，所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa（千道尔顿）的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。

常开不关的分子开关
　　为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能兴风作浪呢？因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关。
　　完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶，是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶，这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙，它有着强烈的负电性，能够吸引一切带正电的东西。
　　这就好比在你的脚上本来有个磁正极，现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极，你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质发生磷酸化之后，往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况，于是就会发生显著的形状变化，进而影响到蛋白质的功能。
　　实际上，在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此辗转，细胞里的信号就能被一直传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字，称为激酶瀑布（kinasecascade），或者也可以较为无趣地译为激酶级联反应。
　　当然，也有些激酶不是通过其他激酶来激活的，比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域，结合在自己的酶活中心上面，使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他蛋白质来打开自己的盖子，才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控方式。
　　然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时，Abl靠后，恰好把具有抑制功能的头部盖子对应的半个基因丢在了第9号染色体上，反而替换上了22号染色体上无用的半个BCR基因。于是，BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的激酶。相应的，带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停分裂增殖的状态，成为了癌细胞。

格列卫的诞生
　　搞清楚了CML的致病原因，咱们的主角格列卫终于快要登场了。
　　在上个世纪的后半叶，癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈，但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者，医生所能做的无非两点：一是为病人减轻痛苦，二是有限地延长病人的生命。不过，当时有一些医生已经不再满足于此了。
　　随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次，科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因，比如CML，因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了，而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。
　　具有医学和生物学双学位的BrianDruker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候，他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室，一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他，希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告诉Lydon，最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果，所以不会出现在正常细胞中。这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。
　　就这样，Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快，Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化合物，能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。
　　此时找到的化合物还不等于药物，而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是难免在进入人体之后发生各种各样的情况，比如被人体迅速代谢掉，或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子，或是对人体产生剧烈的毒性。所以，先导化合物还需要进行进一步的改造，并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是，很多化合物无法通过这些实验，最终也就不能成为药物。STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。
　　在当时的1990年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说：“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治愈史。
”
　　言下之意是说，很多药物在动物实验时的效果都很好，能够有效治愈动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。
　　格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，特别是对于狗来说，严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续。
　　然而，好事多磨。就在格列卫即将进入人体临床实验之际，公司层面发生了巨大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药公司合并，组成了如今国际制药界的巨头，瑞士诺华公司（Novartis，电影中的“诺瓦公司”）。Lydon也在这场动荡中离开了公司，而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。

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瑞士制药公司诺华公司。正版素材源自：图虫创意
　　好在，Druker是一个非常有毅力的人，锲而不舍地说服了诺华的CEO，得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青，他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。
　　很快，这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。
　　最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

理性的胜利
　　格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反响。就在它获批的同一月，便登上了美国《时代周刊》的封面，称其为革命性的药物，并被喻为抗癌战争中的新武器。

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　　要知道，格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计，在我国大陆地区，CML的发病率在成年人中不及十万分之一。西方国家的发病率略高一些，但也不超过十万分之二。
　　即便格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零，但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此重视呢？
　　首先，作为一种主要治疗CML的抗癌药物，格列卫实在不负“神药”之名。前文已经说过，格列卫能够使CML病人的五年生存率从30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌症变成慢性病。
　　其次，格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说，癌细胞无论如何突变，也无法躲避格列卫的杀伤作用。
　　另外，CML病人对格列卫的响应率很高，接近百分之百。要知道，相当多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效，对同样患此病的其他病人则完全没有效果。更为神奇的是，这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况，对除CML之外的多种癌症都表现出了良好的疗效。
　　目前，格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道，格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。
　　从生命科学研究的角度来讲，格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前，药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期，基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物，以期能够在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治疗的疾病，比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。
　　而格列卫则不同，堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML，并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子，一步一步都有理性的依据，因此称为理性设计的药物
。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面开创性的工作而在2009年获得了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”</p>。

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Druker和Lydon。图片源自：news.sciencenet.cn
　　实际上，今天的药物研发甚至可以做得更好。
　　就在格列卫上市销售之后的第二年，才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结合在一起的复合物结构，切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的，是如何发挥功能的。至此，格列卫的科学故事才算是彻底完整了。
　　然而，如果我们把思路倒过来：要是我们能够先得到BCR-Abl的结构，是否可以根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子，填进去，堵死它，来抑制它的功能呢？如果能做到的话，就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节──也就是对小分子库的筛选──也变成“理性设计”了。这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。
　　新世纪以来，的确有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只可惜，成功的案例凤毛麟角。应该说，人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结合时所发生的事情，仍旧了解得十分有限，这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍。但是毫无疑问，基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。

“不人道”的药价
　　无论格列卫在癌症治疗上多么成功，在药物研发史上多么重要，这些恐怕都不会是它成为《我不是药神》这部电影“主角”的原因。实际上，只要谈到格列卫，就不可能避开它的昂贵售价问题。要是没有价格问题，这部电影的故事也就无从谈起。

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　　王传君在《我不是药神》中饰演白血病人吕受益。图片源自：movie.douban.com。

　　格列卫诞生之初就身价不菲，在美国正常用药一年的费用是3万美元。然而到了2012年，正常用药一年的费用就已经达到了9.2万美元，给诺华公司带来了高达47亿美元的收入。一般美国人的年收入也就在几万美元左右，9.2万美元这样高的药费绝对不是普通家庭能够负担得起的。
　　2013年，100多位癌症研究专家在著名学术期刊《血液》上发表了一封联名信，指责包括格列卫在内的新型抗癌药物价格畸高，到了病人负担不起的程度，已经可以说是“不人道”的行为。这些专家当中就包括了BrianDruker等在格列卫前期研发中做出了重要贡献的科学家。实际上，Druker本人从未申请过任何与格列卫有关的专利，也从没有在格列卫的销售中获利。
　　然而，学者们的呼吁显然不会被诺华公司听进去。据《华盛顿邮报》于2016年报道，当时格列卫一年用药量的批发价已经达到了12万美元，大概相当于80万元人民币。

贵从何来？
　　为什么像格列卫这样的药物会如此昂贵？
　　首先，生产成本肯定不是问题。我们的邻国印度就生产了大量的格列卫仿制药，价格仅是正品药物的5%到10%左右。从印度购买仿制格列卫，一个月的用药仅需一两千元人民币，与正品药的价格有着天壤之别。
　　那么，研发成本是不是药价高企不下的原因呢？是，也不是。以格列卫为例，13年的研发工作消耗了巨大的投入，达到数十亿美元之巨。然而，Druker等专家在2013年的公开信中指出，按2001年上市时候的价格，诺华只需2年便可收回对于格列卫的研发所投入的成本。
　　但是，药物公司的账却不是这么算的。在格列卫的研发故事中我们可以看到，药物的研发有很多阶段，而每一个阶段都有很大的淘汰比率，也就是说，很多药物的研发都走不到上市盈利这一步。由于各个药物公司的研发计划都是保密的，很难对于失败的研发项目及其所消耗的成本进行准确的统计。但总体来讲，每100个药物研发项目中，大概成功的只能有1个，甚至1个都没有。
　　我们不妨粗略地做个计算，假设每个项目平均花掉了药物公司1亿美元的研发费用，那么100个项目就用掉了100亿。可是，其中失败的那99个都不会产生任何利润，只能由成功的那1个来分摊这些成本。换句话说，成功的这1个项目或许直接研发成本是5亿，甚至10亿，但它必须承担100亿的成本才能让药物公司整体盈利。
　　这样的成本分摊没有具体的公式可寻，看起来似乎也不合理。但是对于现代国际药企来说，股东的压力是不得不面对的。一旦药企亏损，甚至只是盈利未达预期，股价就会应声下跌，公司就不得不做出调整。

实际上，现代药物研发的平均成本已经高到了国际大型制药公司也难以承受的程度。
　　前些年，国际药企瞄准中国的“廉价科技劳动力”，在中国建立了众多研发机构。如今，国际第一大疫苗公司葛兰素史克受业绩低迷的影响，刚刚关闭了其在上海张江的中国研发中心；国际第一大胰岛素药物公司诺和诺德同样因为年度增长未达预期，被丹麦媒体爆出即将全球大裁员的消息，其在中国等国家的海外研发中心也是首当其冲。
　　与这些药企的疲软表现相反，生产格列卫的诺华公司近年来的发展势头则十分强劲，不仅新药连连，而且还成为FDA批准的第一家可以提供CAR-T疗法的医药公司。CAR-T疗法如今的地位，俨然就是当年的格列卫，只不过比格列卫更耀眼，前景更广阔。
　　简单来说，CAR-T疗法就是通过基因工程来改造病人自己的白细胞，让它们能够识别并攻击病人自己的癌细胞。这种方法被认为有希望成为人类最终攻克癌症的终极疗法，因此其研发的竞争非常激烈，面临的技术问题也非常多。诺华能够成为最终的胜出者，无疑与其强大的资金支持有关，而这强大的资金支持中，格列卫的销售收入无疑是一个重要组成部分。或许可以说，格列卫的高售价在一定程度上有助于促成CAR-T的尽早投入市场。

何去何从？
　　据说，《我不是药神》的片名曾经三次更改才定下来。其中的“不”字，透着深深的无奈。实际上，“无奈”是药品相关的所有环节的共同状态。药是用来救命的，但新药的研发需要巨大的投入，如果没有巨大的利润就吸引不来资本，就没有可能支持巨大的投入。而巨大的利润必然是高药价的结果，这又与药物救人的本质相违背。这个怪圈该如何去破呢？
　　大家都能想到的一个解决方案就是直接生产仿制药，像我们的邻国印度那样。实际上，印度是世界第一大仿制药国。不仅仅是中国人，就连美国人也会因为买不起药而跑到印度去买仿制药。

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程勇去印度寻药。图片源自：movie.douban.com
　　之所以能有如此盛况，是因为仿制药的生产在印度得到了国家法律的保护。印度于1998年加入WTO之后，承诺从2005年开始遵照世界范围内的共同标准来处理知识产权问题。然而在2005年，印度对于自己的专利法进行了一些修订，不保护对于“此前已知药物”的改进所获得的药物，除非后者与前者在性质上和药效上有显著的差异。
　　由于格列卫即是2005年以前已知的药物，而诺华又无法证明其产品有任何显著的改进，因此他们于2005年为格列卫申请印度专利时，被印度专利局驳回了。此后，诺华在印度开始了围绕格列卫的专利诉讼，不断败诉，不断上诉。经过长达7年马拉松式的审判，印度最高法院于2013年宣判，裁定诺华败诉，维持了专利局的驳回决定以及下级法院此前的裁定。显然，不是所有国家都可以像神油国这样“保护”专利的。
　　或许你会问，为什么不由科研机构来研发药物呢？事实上，很多药物的前期研发工作都是由科研机构完成的，直至找到某种有望成为药物的先导化合物。这部分工作在药物研发中几乎是零成本的，或者只占了成本的一小部分。
　　真正的困难之处在于先导化合物之后的改造，以及动物试验和临床试验部分。一般的科研机构没有人力也没有财力来完成这些工作，通常也没有其中一些工作所需的专门资质。因此，这部分成本最高的工作只能交由制药公司去完成，必然会成为药物成本的一部分。
　　还有什么办法吗？我们不妨回头看看之前那道简单的算术题。制药公司花了100亿才得到了一个药，高昂的成本中，绝大部分都是药物研发的不确定性所带来的风险。如果能够避免这些风险，药物的成本自然就会回落了。
　　事实上，当今的国际药企的确已经在这样做了，他们把以往“研发、研发、研发”的模式改成了“买、买、买”。道理很简单：与其花100亿支持了99个失败的项目，不如花50亿购买5家已经初步取得成功的药物研发小公司，每家小公司能够带来两三个通过了细胞试验，甚至通过了动物试验的药物研发项目。这样的项目成功的可能性大得多，最终很可能不止一个成为上市药物。如此一来，每个药物的平均成本就比100亿要小得多了。
　　不过，药物研发终究是有风险的，在这种新模式下难道就没有了？实际上并非如此。风险依然在，只不过是被上面这个算术题中根本没有出现的5家，甚至50家没有取得成功的药物研发小公司所承担了。而它们的研发成本则来自于风险投资，甚至是A轮B轮投资，只不过没有能够找到最后的“接盘侠”。如此一来，大型制药公司只需认真筛选需要并购的小型药物研发公司，或是直接收购它们手上的项目，再跟进最后的临床试验投入，就能大大提高成功率，降低上市药物的分担成本，真正让药物的价格有了降下来的空间。
　　近年来，国际药企并购小型药物研发公司的新闻不绝于耳。特别是方兴未艾的抗体药物中，很多都是小公司完成基本开发之后转卖给大公司的案例。在美国和欧洲的科研机构中，也涌现了科学家办公司的热潮，成为小型药物研发公司的源泉。
　　最终，一个完整的链条已经形成：科研机构做广泛的兴趣导向性的基础研究；小型药物公司做有针对性的先导化合物导向性的前期药物研发；大型药物公司做药品导向性的后期临床研究。在这个链条中，科研机构不存在承担风险的问题；小型药物研发公司虽然有风险，但不会转嫁给最终使用药物的病患；大型制药公司得以有效控制风险，降低药物成本，福泽病患。
　　遗憾的是，在我国，这样的链条还远未形成。一方面，科研人员办公司的意愿不强，政策方面的支持力度不足；另一方面，国内的风投更热衷于追逐虚无飘渺的新概念，对于药物研发不敢投也不愿投；在国内大型制药企业方面，资本的积累还远远不足，不但很难承担独自的药物研发工作，也很难负担对小型制药公司的收购。
　　当然，无论我们如何分担风险，都只能解决成本端的问题。而成本从来不是价格的唯一决定因素，甚至都不是主要决定因素。价格更多的是由市场供求来决定的。说句大白话，在自由的市场里，只要有人愿意出这个价格，这件商品就值这个价钱。像格列卫这样的救命药即是如此。
　　有句老话说得好：“要想赚钱，除了劫道，就是卖药。”《我不是药神》中，徐峥更是用四个字就道出这两门“买卖”之间的共性──“命就是钱！”不难想象，如果纯粹靠市场来决定的话，像格列卫这样的药物，必然只会越来越贵。这已经与它的成本无关了。所以，对于药物的定价，唯有通过政府的监管与指导才能回归理性。

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图片源自：movie.douban.com

■　结束语
　　当初转行进入结构生物学这个领域，吸引我的是求解蛋白质中成千上万个原子的空间坐标那种挑战性。等到深入这个领域，才明白了它与药物研发之间深刻的联系，进而对这个学科更着迷了。
　　应该说，每一个结构生物学家的心中都有一个研发新药的梦想。当然，我相信我们中的大多数人也都希望能够借此改善生活（关于国内外科研人员的待遇问题也是无力吐槽了），但更为重要的是，如果能像BrianDruker一样，用一种药改变某种疾病所有病人的生活状态，甚至拯救生命，那将是世界上没有任何其他事情可以与之相比的幸运与幸福。
　　药王孙思邈曾经在《千金要方》中写道：“若有疾厄求救者，不得问其贵贱贫富，长幼妍媸，怨亲善友，华夷愚智，普同一等，皆如至亲之想。”也算是中国版的希波克拉底誓言了。今天，病人已经基本上都可以得到医疗诊治，但药仍是一个无法完全解决的问题，所以才会有《我不是药神》这样催人泪下的故事。
　　作为生命科学领域的科研人，我只希望自己此生可以有机会为这个世界贡献一种药物，令病者皆得其药。
　　留此存证，不忘初心！

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