华创派｜国内首创，原研之光：新一代人源超长效GLP-1RA依苏帕格鲁肽α的命名诞生记

  : 华创资本

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源自：华创资本

　　银诺医药成立于2015年，是一家科学驱动的生物技术公司，致力于为代谢性疾病患者提供创新的，可及且可负担的高质量药品。公司目前已拥有多项针对糖尿病、肥胖，非酒精性脂肪性肝炎等适应证的研发管线，且所有管线均为自主研发，拥有全球专利，未来将布局全球研发和市场销售。
　　糖尿病治疗的革新时代
　　注射类降糖药物的使用是实现良好血糖控制的重要手段之一，自胰岛素问世以来，它一直是治疗糖尿病的有效手段，直到GLP-1受体激动剂（RA）的突破性发现。2023年美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病协会（EASD）发布的最新指南已将GLP-1RA列为2型糖尿病的一线用药。
　　基于GLP-1 药物治疗的多种临床应用
　　GLP-1药物多是基于GLP-1受体（GLP-1R）靶向的疗法，也称作为是GLP-1受体激动剂（RA）。GLP-1RA在临床试验中显示出卓越的降糖疗效，且低血糖发生风险低。它还能降低心血管疾病风险、减轻肾脏负担、改善血脂代谢。此外，GLP-1RA通过减少食欲和延缓胃排空等方式帮助控制体重，对于肥胖和非酒精性脂肪性肝炎等代谢病的治疗具有重要意义。
　　科学突破的荣耀
　　《Science》杂志将GLP-1RA评为2023年度十大科学突破榜首，标志着它已成为新一代的“代谢基石药物”。而中国的科研团队在GLP-1RA领域也取得了令人瞩目的成果──银诺医药自主研发的人源超长效GLP-1 RA依苏帕格鲁肽α成功问世。
　　药物命名背后的科学故事
　　根据分子结构特点，可将GLP-1RA类药物分为两大类：基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于动物源的exendin-4结构的GLP-1RA。从结构上看，前者与人GLP-1的同源性均可达到90%以上，英文名称后缀为glutide（格鲁肽）；而后者则是基于exendin-4设计的，与人GLP-1RA的同源性较低，英文名称后缀为-natide（那肽）。基于这两种结构设计的GLP-1RA均有显著的降糖及减重等作用，但在心肾保护作用方面则有不同。目前已上市并完成心血管结局研究（CVOTs）的基于人GLP-1结构的GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽）均显示出明显的心血管保护作用，此外这三种药物还有肾脏保护作用。相比较而言，动物源的exendin-4结构的GLP-1RA（如艾塞那肽和利司那肽）在各自CVOTs中则没有表现显著的心肾结局获益。
　　天然GLP-1具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌等生理作用，但由于其分子量小、半衰期短等限制，其应用受到了一定的制约。为了克服这些限制，银诺医药的科研团队运用基因工程重组蛋白技术通过免疫球蛋白的天然铰链区将GLP-1与人IgG2 Fc段结合，形成融合蛋白的双分子分子结构。
　　首先，铰链的设计增加了GLP-1与GLP-1受体的亲和性和结合力，有助于提高整体疗效。其次，因为肾脏是多肽类药物重要的代谢途径之一，IgG2Fc的设计增加了整体药物的分子量，同时融合蛋白中的GLP-1序列改造降低了DPP-4酶的降解作用，有效减缓了体内代谢，延长了体内半衰期时间（t1/2=204小时），使得其具备了每周一次或两周一次使用的特征，极大地提高了患者的用药便利性。人类IgG有四个亚型IgG1-IgG4，其中IgG2的免疫原性最低，这也保证了依苏帕格鲁肽α的安全耐受性良好。
　　国家药典委员会按照《中国药典》（2020年版三部）中的生物制品通用名称的命名原则和WHO相关规定，命名本品为“依苏帕格鲁肽α”，“依”代表分子含有人免疫球蛋白Fc结构域，“苏帕”代表银诺医药科研团队研发的化合物，“格鲁肽”代表一种GLP-1类似物，“α”代表糖基化化合物（蛋白/多肽）。这种命名方式体现了创新药物研发的复杂性和严谨性，不仅符合国际命名规则，也体现了其与国际接轨的药物研发标准。
　　依苏帕格鲁肽α卓越疗效的确证
　　凭借其独特的分子结构，依苏帕格鲁肽α的两项糖尿病的三期临床研究中取得了令人满意的降糖和减重的治疗效果。并于2023年9月底，其上市申请成功获得了CDE的受理，标志着这一药物即将走入千家万户，为广大糖尿病和代谢性疾病患者带来新的治疗选择。
　　—未来的展望—
　　依苏帕格鲁肽α的研发和应用是医学史上的一个重要突破，随着依苏帕格鲁肽α未来获批上市后的广泛应用和临床数据的积累，相信其将为糖尿病和代谢性疾病治疗领域带来更多的突破和进步！