发光强度提高2000余倍 超声发光成像技术来了

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　　90年前，就有科学家观察到声致发光现象。即便如此，由于这一现象是在极端条件（10000摄氏度和81兆帕）下产生，发光效率和强度极低，未被认为是一种有效的成像技术，业界视其为“没潜力”的研究方向。
　　近年来，中国科学院院士谭蔚泓科研团队在这个“没潜力”的领域努力“发光”，成功开发出一种创新的超声发光成像技术，利用超声波激发荧光分子在活体内产生发光信号，实现了高强度的光学信号输出的成像新方法。相较于传统水的声致发光信号，团队开发的新技术在发光强度上提高2000余倍。
　　近日，该成果发表在Nature Photonics上，湖南大学教授宋国胜、张晓兵和谭蔚泓为通讯作者，湖南大学博士研究生王友娟（现已毕业）为第一作者。
　　4月5日，Nature photonics再次围绕这一成果发表了新闻评述。新加坡南洋理工大学教授Pu KanYi等认为，论文作者开发了一种新的方法，通过压电效应从有机纳米粒子产生超声诱导的发光。采用两步法颗粒内能量转换过程，实现了最小的背景噪音、改善的信噪比和比传统荧光成像更深的成像深度。这些纳米粒子可用于肿瘤检测、免疫环境分析和小鼠模型中的淋巴结成像。
　　在“没潜力”的领域“发光”
　　所谓声致发光，就是当机械波作用于液体时，液体中会产生气泡，气泡随即坍塌到一个非常小的体积，内部的温度可以超过10万摄氏度，过程中会发出瞬间、微弱的闪光。
　　1998年至2002年间，荧光素等化学发光底物被用来增强发光强度，类似底物能与活性氧物种发生反应。但这些系统中的发光强度仍相对较低，声致发光成像的质量非常差，成像信号难以与小鼠的背景区分开。这种声致发光仅在文献中作为概念证明出现，低发光强度、复杂成像操作和耗时过程阻碍了其实践应用。
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　　王友娟在测试超声激活发光纳米粒子发光性能。受访者 供图
　　“声致发光是在高强度超声作用下，液体空化而产生的微弱发光现象，也就是用超声去激发水发光的过程。由于其发光条件弱且发光条件苛刻，1934年科学家发现这一现象后，后续相关研究很少，这个物理现象没有产生大的使用价值。”宋国胜表示。
　　为什么去钻研一个90年里都鲜有人关注的科学现象？
　　目前，生物医学领域应用了很多光学成像技术，很多是用光去激发一个物质或光分子让其发光，但激光照射组织时，穿透深度会受到限制。超声成像技术因其无创、成本低廉、操作简便和实时成像的特性，在医学临床诊断中广泛使用，但传统的超声成像技术在分辨率和对比度上有限。
　　也就是说，现有的超声成像技术只能看到人体内部结构框架，却没法进一步看得更仔细，尤其在分子水平上检测疾病标志物方面存在挑战。
　　基于此，上述团队做了大量构想和实验。“有一天我们突然想到能不能试着让超声使物质发光。”宋国胜介绍，具体试验过程中，团队遇到了很多困难，比如超声设备不专业。但在做了大量试验后，团队终于发现超声确实能让分子发光。
　　“观察到这一现象后，我们并不知道其原理，当时觉得这是个很新的东西，算是一个突破。”团队查询大量文献资料后，发现相关研究很少，但他们还是想试试，至少弄清楚它的原理。
　　给超声加装一个能量转换器
　　分子成像是一种非侵入性的工具，用于可视化的定量分子和细胞生物过程，包括疾病的检测、诊断、预测和监测。而超声成像是利用高频超声波来可视化人体内部，没有电离辐射损伤，具有作为激发分子发光的能量源的潜力。
　　超声发光究竟如何实现？团队针对光学成像领域存在的上述问题，开发了一种新型的超声激发分子发光技术，该成像技术通过两步内部能量转换实现。第一步，分子通过压电效应产生活性物质，这是机械能转变成化学能的过程。第二步，生成的活性物质通过化学反应触发分子发光，这是化学能转变成光能的过程。
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　　超声激活发光纳米粒子。受访者 供图
　　一个物质、分子或者颗粒在体内发光，需要一个能量，比如光照给它一个能量，分子等接收能量后就会发光。
　　“通俗理解，超声发光就相当于给超声加装一个能量转换器。”宋国胜表示，整个超声发光过程分为两步，第一步是声音在空气传播中产生声波，我们能听到声音或者发出的声音让人听到，都靠的是声波。激光照射组织时穿透深度会受限，但声音不同，它穿透人体后，会产生一个振动，从而带动某个位置的分子或纳米颗粒振动。而分子有能量转换功能，可将振动能量转换为化学能量进而发光。
　　据介绍，相较于传统的水自身声致发光信号，该研究开发的超声激发发光分子在发光强度上提高了2000余倍；与荧光成像相比，超声激发发光成像由于超声信号和光学信号发射之间不存在信号串扰，信噪比提高了10倍，同时具备1.46毫米的空间分辨率和高达2.2厘米的组织穿透深度。
　　有望在多领域实现应用
　　据介绍，该研究同时开发了两种成像模式来采集超声激发分子发光的信号，包括在超声激发停止后采集光子信号的延迟成像模式，和在超声激发期间采集光子信号的实时成像模式。团队还展示了该技术对皮下和原位脑肿瘤、原位胰腺癌、腹膜转移肿瘤和淋巴结进行体内成像的可行性。
　　“团队开发的超声发光成像强度明显高于声致发光，且与实时光学激发不同，它几乎没有背景噪声。”宋国胜表示，未来这一成果可在成像仪器、医学设备等多领域实现应用。
　　目前，该研究团队已开发基于超声发光成像技术的新仪器雏形。“目前的B超能够看到人体结构，通过该技术模块的搭载有可能看到人体更加精细的一些分子结构信息、病变、癌症标志物等。”宋国胜说。
　　“未来可能有更多的超声医疗设备应用超声发光成像技术，但光有设备不行，要研发和设备适配的相关药物，开发各种发光更强、效率更高的分子，帮助设备检测到更多目标物。”宋国胜透露，团队还将和医院加强合作，助力解决临床难题，比如更好区分甲状腺的是否良性、识别前列腺癌或膀胱癌等。
　　该论文的审稿人认为，研究者开发了一种超声触发的光学成像技术，开发了超声激励期间的实时成像和超声激励后的延迟成像，展示了其在病灶映射和生物标记物检测方面的潜力，涉及新材料和潜在的新机制，为最近揭示的新发光现象“超声诱导余辉（声后发光）”提供了可能的解释。这是一项很有趣的研究。

●　论文链接
　　信息：
　　https://doi.org/10.1038/s41566-024-01387-1
　　https://doi.org/10.1038/s41566-024-01406-1