阿尔茨海默病新药获批刷屏 京新药业“沾光”涨停

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　　目前，医生必须对患者的大脑进行正电子发射断层扫描（PET）才能确诊阿尔茨海默病。PET扫描不仅昂贵，而且还要求患者注射放射性示踪剂。不过根据一项最新的研究，未来通过一个简单的眼睛扫描就可以发现阿尔茨海默病。大脑中β-淀粉样斑块和是阿尔茨海默病的经典生物标志之一。β淀粉样蛋白积聚过量会损伤和破坏脑细胞，这些斑块是PET扫描所寻找的。

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　　然而，基于此前的一项研究，来自西达斯西奈医学中心（Cedars Sinai Medical Center）的一个团队已经发现，这些相同的蛋白质沉积物也出现在虹膜中-其中发现的斑块数量与大脑特定区域的斑块数量相关。也就是说，眼睛扫描也能够早日发现阿尔茨海默病。
　　在临床试验中，16位阿尔茨海默氏病患者首次服用含有姜黄素的药物后，进行了非侵入性眼睛检查。姜黄素使其视网膜中的淀粉样斑块发光，因此可以检测到。当他们眼睛的扫描结果与健康对照组的扫描结果进行比较时，研究人员发现了视网膜和大脑之间的斑块之间的联系。
　　Keith L.Black博士表示，我们希望最终临床研究性的眼睛扫描将被用作一种检测装置来早日发现疾病。
　　该研究成果最近发表在《JCI Insight》杂志上。

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　　以色列拉马特甘示巴医疗中心的研究团队利用非介入性图像技术及新型设备，扫描视网膜并检测可导致阿兹海默症的大脑认知功能及结构变化，因而能在早期发现并治疗阿兹海默症。
　　研究团队认为，通过非介入性图像技术检测与大脑相连的视网膜，有可能检测出症状并不明显的疾病。他们借助高级非介入性图像技术，查看视网膜异常指标（如血管数量与大小、β-淀粉样蛋白沉积痕迹等）与预示着阿兹海默症的认知功能及大脑结构变化之间的关系。
　　初步研究发现，如果患者的瞳孔对红光与蓝光有“异常反应”，表明“轻度认知受损”的老年患者的视网膜神经细胞已丧失功能。
　　目前，医院正计划对约430名阿兹海默症患者的后代进行临床试验，看他们是否具有同样的异常瞳孔反应和视网膜功能损伤。研究人员表示，如果成功，其有望使人们能在阿兹海默症潜伏期便以独特、可治疗、无创且低成本的方法发现病症标志物，而这可能是持续进行临床评估和监测阿兹海默症治疗方法的基础，也将是一个巨大的突破。
　　（本栏目稿件来源：《以色列时报》整编：本报记者 张梦然）

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　　记忆障碍是阿尔茨海默病（又称早老性痴呆症）的主要症状之一，美国科学家通过动物实验发现，患者的记忆信息可能并没有真的丢失，只是大脑读取记忆的能力出了问题。
　　英国《新科学家》杂志日前报道说，美国哥伦比亚大学研究人员利用激光刺激神经元，使患有阿尔茨海默病的实验鼠恢复了特定记忆。如果相关发现也适用于人脑，将有可能开发出帮助人们找回记忆的治疗手段。
　　研究人员对实验鼠进行基因改造，使其大脑神经元在储存记忆时发出黄光，读取记忆时发出红光。随后，研究人员让实验鼠闻到柠檬的气味，同时给予电击，让它们在记忆中把柠檬味与电击联系起来。
　　一星期后再次闻到同样的柠檬味时，多数健康实验鼠都因为害怕被电击而吓到呆滞；而患阿尔茨海默病的实验鼠往往已经记不起气味会伴随电击，吓呆的实验鼠要少得多。
　　观察发现，在健康实验鼠脑部，形成“柠檬味与电击”的记忆时发出黄光的神经元，与一星期后的实验中发出红光的神经元是同一批。这意味着大脑在读取这个特定记忆时，正确地找到了信息的存放点。但在患阿尔茨海默病的实验鼠脑部，发红光的神经元是另外一批，说明大脑读取记忆时找错了地方。
　　研究人员利用蓝色激光刺激患病实验鼠脑部，使存储记忆时发黄光的神经元激活。经过这种“治疗”的患病实验鼠，在闻到柠檬味时也会呆滞，显示它们的记忆被唤醒了。
　　由于实验鼠的阿尔茨海默病与人类的不完全一致，还需要进一步研究才能确认上述发现是否适用于人类。此外，人的记忆机制比较复杂，如何有选择地恢复所需要的记忆也是一个问题。

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　　日本科学家已经开发出一种分离和鉴定植物药物中活性化合物的方法，该方法准确地解释了药物在体内的作用。使用这种技术，他们已经从传统中药骨碎补中确定了多种活性化合物，能够在阿尔茨海默病模型小鼠中提高记忆和减少疾病特征。相关文章发表在6月19日的Frontiers in Pharmacology上。
　　传统的药物筛选平台难以捕捉真实的活性化合物
　　虽然传统的中草药已经被人类使用了很长时间，但是它们的药理作用还不能完全用现代科学来解释。中草药含有的大量化合物中许多对人体没有影响，有些则具有显著的效果。如果一种单方的植物药能显示出对某种疾病的治疗效果，科学家们就有了分离和鉴定那些能产生效果的化合物的目标，看看它们是否能被用作新药。

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　　在许多情况下，科学家们在实验室反复筛选植物药粗提物，看看是否有化合物在生长在培养皿的细胞或非细胞分析中表现出特殊的效果。如果一种化合物在细胞或试管中起到了积极作用，它可能被用作药物，科学家们会继续在动物身上进行试验。然而，这一过程是大量的工作，且不能解释药物进入人体后可能发生的变化──血液和肝脏中的酶能将药物代谢成各种形式的代谢产物。此外，身体的某些部位如大脑，许多药物难以进入，只有某些药物或其代谢物能进入这些组织。
　　通讯作者Chihiro Tohda解释道：“植物药传统的药物筛选平台鉴定的候选化合物在并不总是真实的活性化合物，因为这些方法忽略了生物代谢及组织分布。因此考虑到这些因素，我们的目的是开发更有效的方法，以确定真正的活性化合物。”
　　直接用模式小鼠检测达到大脑的活性化合物
　　科学家们此项研究的目标是从传统中药材骨碎补中寻找治疗阿尔茨海默氏病的活性化合物。他们用带有基因突变的老鼠作为阿尔茨海默症的模型。这种突变给小鼠带来了阿尔茨海默症的一些特征，包括记忆减少和大脑中特定蛋白质（淀粉样蛋白和tau蛋白）的堆积。这意味着：小鼠在测试潜在的阿尔茨海默症治疗药物上，是一个有用的工具。
　　最初，研究人员将植物捣碎并用这种植物粗提物给小鼠口服。他们发现，植物粗提物的治疗可以减少大脑中记忆损伤及淀粉样蛋白和tau蛋白的水平。在关键的一步中，研究小组在提取液处理小鼠5小时后，对小鼠脑组织进行了分析。他们发现三个植物中的化合物进入了大脑，这是一种名为柚皮素的化合物和两种柚皮素代谢物。
　　然后研究人员对小鼠用纯的柚皮素进行了检测，发现在记忆缺陷及淀粉样蛋白和tau蛋白的减少方面有同样的改善。这意味着柚皮素及其代谢产物可能是植物中的活性成分。他们发现了一个叫做CRMP2的蛋白，是柚皮素在神经元上结合的靶，这种结合让神经元生长。表明了这一机制可能是由于柚皮素可以改善阿尔茨海默病症状的原因。
　　研究小组希望这种技术可以用来识别其他治疗方法：比如应用这种方法去发现其他的疾病如脊髓损伤，抑郁和肌肉减少的新药。骨碎补为较常用中药，因能治折伤而补骨碎故名。虽然阿尔茨海默症在中医的范畴也有认识：明代医家张景岳专著的《景岳全书》中，清代初年陈士铎编著的《辨证录》对痴呆症都有所记录。但从中医的传统理论上讲，骨碎补并未用于痴呆症治疗。这也许是我国的研究人员未能从中医药的宝库中发现骨碎补中的柚皮素对阿尔兹海默症有治疗作用的原因吧。

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封面

　　随着中国进入老龄化社会，阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）已经成为仅次于心脏病、癌症、中风，全球排名第四位的老年人健康杀手。据中国阿尔茨海默病协会调查数据显示，目前中国约有900万人患有阿尔茨海默病。
　　为了探索人类有史以来最剥夺人性尊严的阿尔茨海默病，美国明尼苏达大学的大卫？斯诺登博士于1986年开始了一项以678位74到106岁修女为对象的“修女研究”（Nun Study）。经过历时十余年的研究，斯诺登博士发现了一些能够延缓衰老，防治阿尔茨海默病的方法：坚持规律的运动、保持乐观的心态有助于防止衰老，接受高等教育、从事脑力劳动有助于保持大脑健康，而服用适量叶酸、防止中风和头部受伤能够有效预防阿尔茨海默病。
　　他将自己的研究过程和成果尽数写进了《优雅地老去：678位修女揭开阿尔茨海默病之谜》（Aging with Grace）一书，其简体中文版将于2014年5月，由世界图书出版公司出版发行。
　　据悉，这本书的出版受到了阿尔茨海默病研究专家、临床医师的一致好评。北京师范大学脑与认知科学研究院教授张占军在序言中写道：“与大多数的科普书籍从脑科学的角度启迪读者不同，这本书在读者与以数字作为编号的被试者之间建立了人文联系……修女们鲜活的人生与严谨的科学结论一起，让枯燥的科学变得生动而有说服力。”
　　北京大学第一医院神经内科主任医师王荫华教授评价道：“这本书的价值在于：它不仅学术研究严谨、结果可信，还通过修女这个特殊、同质群体的人生经历指导我们怎样维护大脑健康，帮助我们过一个更有意义的人生。”（陈俞蒨/文）

　　由于发病因素涉及很多方面，绝不能单纯的药物治疗。临床细致科学的护理对患者行为矫正、记忆恢复有着至关重要的作用。对长期卧床者，要注意大小便，定时翻身擦背，防止压疮发生。对兴奋不安患者，应有家属陪护，以免发生意外。注意患者的饮食起居，不能进食或进食困难者给予协助或鼻饲。加强对患者的生活能力及记忆力的训练。

　　1. 对症治疗目的是控制伴发的精神病理症状
　　（1）抗焦虑药 如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮（去甲羟安定）、劳拉西泮（罗拉）和三唑仑（海乐神）。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。增加白天活动有时比服安眠药更有效。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。
　　（2）抗抑郁药 AD病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平（多虑平）和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀（赛乐特）、氟西汀（优克，百优解），口服；舍曲林（左洛复），口服。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。
　　（3）抗精神病药 有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。可考虑小剂量奋乃静口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外系反应。
　　近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人。

　　2. 益智药或改善认知功能的药
　　目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。
　　（1）作用于神经递质的药物 胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD的治疗。
　　（2）脑代谢赋活药物 此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。

　　美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）规定的诊断标准。可能为AD的诊断标准：A加上一个或多个支持性特征B、C、D或E。
　　核心诊断标准：
　　A.出现早期和显着的情景记忆障碍，包括以下特征
　　1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。
　　2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据：主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显着改善或恢复正常。
　　3.在AD发病或AD进展时，情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。
　　支持性特征：
　　B.颞中回萎缩
　　使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。
　　C.异常的脑脊液生物标记
　　β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）浓度降低，总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。
　　将来发现并经验证的生物标记。
　　D.PET功能神经影像的特异性成像
　　双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。
　　其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰（18F-FDDNP）。
　　E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。
　　排除标准：
　　病史：突然发病；早期出现下列症状：步态障碍，癫痫发作，行为改变。
　　临床表现：局灶性神经表现，包括轻偏瘫，感觉缺失，视野缺损；早期锥体外系症状。
　　其他内科疾病，严重到足以引起记忆和相关症状：非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常，这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。
　　确诊AD的标准：
　　如果有以下表现，即可确诊AD：既有临床又有组织病理（脑活检或尸检）的证据，与NIA-Reagan要求的AD尸检确诊标准一致。两方面的标准必须同时满足。
　　既有临床又有遗传学（1号、14号或21号染色体的突变）的AD诊断证据；两方面的标准必须同时满足。

　　1. 神经心理学测验
　　简易精神量表（MMSE）：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分（ADAS-cog）是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。
　　日常生活能力评估：如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。
　　行为和精神症状（BPSD）的评估：包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。

　　2. 血液学检查
　　主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。

　　3. 神经影像学检查
　　结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。
　　头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。
　　功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。
　　18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。
　　淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。

　　4. 脑电图（EEG）
　　AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

　　5. 脑脊液检测
　　脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。
　　脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%～94%，特异性为83%～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%～90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。

　　6. 基因检测
　　可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。

　　该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。

　　第一阶段（1～3年）
　　为轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。

　　第二阶段（2～10年）
　　为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。

　　第三阶段（8～12年）
　　为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。