疫苗，阻遏新型冠状病毒感染的终极武器！

源自：新华视点

---

　　#关注人大常委会#[我国拟对疫苗管理单独立法]
　　疫苗管理法草案23日首次提请十三届全国人大常委会第七次会议审议。草案就疫苗管理单独立法，突出疫苗管理特点，强化疫苗的风险管理、全程控制、严格监管和社会共治，切实保证疫苗安全、有效和规范接种。
　　党中央、国务院高度重视疫苗监管工作，要求加快完善疫苗药品监管长效机制。疫苗管理单独立法，有利于进一步提高疫苗管理措施的权威性和稳定性。
　　国家药监局政策法规司有关负责人介绍，2005年国务院出台了《疫苗流通和预防接种管理条例》，并于2016年进行了修订。此次提交审议的疫苗管理法草案，对疫苗研制、生产、流通、预防接种、补偿、赔偿等以法律形式进行明确规定，有利于建立系统的、全链条的疫苗管理制度。
　　这位负责人说，草案坚持疫苗的战略性和公益性，将预防重大疾病疫苗的研制、生产和储备纳入国家战略。如提出国家制定疫苗行业发展规划和产业政策，鼓励生产的规模化、集约化；建立部门协调机制，统筹协调疫苗安全监管工作；进一步加强国家免疫规划制度，明确实行异常反应无过错补偿机制。
　　为体现最严格监管，草案提出，国家对疫苗生产实行严于一般药品生产的准入制度。要求疫苗一般不得委托生产，要求法定代表人、主要负责人以及其他关键岗位人员具有良好信用记录，有相应的专业背景、从业经历。实行疫苗批签发制度、疫苗责任强制保险。此外，还规定疫苗的临床试验应当由三级医疗机构或者省级以上疾控机构实施或者组织实施。
　　对疫苗研制、生产、流通、预防接种全过程，草案有关条款明确落实各方责任。国家实行疫苗全程信息化追溯制度，对上市疫苗开展质量跟踪分析；在流通环节，疾病预防控制机构组织将疫苗配送至接种单位，其他单位或个人不得向接种单位供应疫苗。
　　草案明晰监管责任，强化监管能力建设，严厉打击违法行为。要求药品监管部门和卫生行政部门建立信息共享机制，实行疫苗安全信息统一公布制度；建设国家和省两级职业化、专业化检查员队伍；强化对监管部门和地方政府责任追究，体现疫苗违法行为从重处罚的原则。（记者：赵文君、杨维汉）

源自：澎湃新闻

---

原文标题：专家：HPV疫苗接种后不良反应为大多数疫苗所共有

　　2018年4月28日，国家药品监督管理局（简称国家药监局）有条件批准用于预防人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染、宫颈病变及宫颈癌的九价疫苗在中国大陆上市。
　　涉及该疫苗的一些相关问题引起社会广泛关注，本文就公众重点关注的问题从专业角度进行解答，希望对中国广大医务人员和疫苗接种者给予科学用药指导。
　　一、高危型HPV感染导致宫颈癌发生是“常见病毒感染的偶发事件”
　　目前流行病学证据表明，中国每年宫颈癌新发病人数仅次于印度占全球第二。高危型人乳头状瘤病毒持续性感染是引起宫颈癌前病变和癌变的独立危险因素和必要条件。
　　HPV主要通过性生活传播，但HPV感染不等于发生宫颈癌。据统计，80%妇女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的个体发生癌变。
　　一过性HPV感染仅是宫颈的“一场感冒”，不足以引起宫颈癌，HPV感染导致宫颈癌的发生是“常见病毒感染的偶发事件”。
　　此外，HPV感染后到发生宫颈癌一般需要5年以上，只要严格遵循规范筛查流程，绝大部分宫颈癌是可以杜绝或早期防治的。
　　二、接种HPV疫苗后仍要重视定期宫颈癌筛查
　　目前在全球范围内共有三种HPV预防性疫苗上市：二价、四价和九价HPV疫苗，“价”代表了疫苗可预防的HPV病毒型别数。
　　二价HPV疫苗Cervarix卉妍康，可预防高危型HPV16和18病毒感染导致的宫颈癌、癌前病变和持续感染等相关病变。
　　四价HPV疫苗Gardasil佳达修除了可预防HPV16和18感染导致以上所述的相关病变，还可以预防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。
　　九价HPV疫苗Gardasil9除了预防HPV6、11、16和18，还可预防HPV31、33、45、52、58感染及其导致的相关病变。
　　国际研究数据显示，二价和四价HPV疫苗可预防大约70%宫颈癌，九价疫苗HPV型别覆盖率高达92%。这三种疫苗均主要基于西方人群流行病学背景设计和验证的，对亚洲人群的防护比例相对低于西方人群。
　　接种HPV疫苗只能降低宫颈癌的发生，并不意味就杜绝宫颈癌。因此，无论接种二价、四价还是九价HPV疫苗，接种后仍需要进行定期宫颈癌筛查。
　　三、九价HPV疫苗的有条件批准
　　2018年4月，国家药监局受理九价HPV疫苗Gardasil9进口注册申请，将其纳入临床急需药品进入优先审评程序。
　　在该产品正式申请受理之前，依据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，申请人就依照境外临床试验数据及上市后研究数据在中国申请上市与国家药监局多次进行沟通交流（pre-NDA会议），国家药监局也采取多种方式针对全球临床研究数据，特别是中国香港、中国台湾、日本和韩国等部分东亚地区和国家的临床试验数据进行讨论，核实相关资料和试验过程。
　　经过药品审评中心各专业对试验数据的核对和统计学分析，以及全面的审评和综合评价，并结合之前二价和四价HPV疫苗人群应用的整体审评经验，以及2017年HPV疫苗公开的专家论证会达成的共识和对相关临床评价问题的讨论意见，国家药监局接受了申请人使用全球境外临床试验数据用于在中国进口注册的申请。
　　经严格审评，九价HPV疫苗的境外临床研究数据以及在东亚人群中表现出的针对持续感染的保护效力，均提示其获益大于风险。
　　为了满足健康人群公共卫生的重要预防用药需求，同时也考虑到该九价HPV疫苗尚缺乏在中国境内开展的临床试验数据，因此，按照中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》有关要求，国家药监局有条件批准了九价HPV疫苗Gardasil9的进口注册和上市。
　　鉴于九价HPV疫苗是依照全球境外临床研究数据（其中包括部分东亚人群持续感染的保护效力）获准在国内有条件上市的处方药，国家药监局在保障该疫苗安全有效、质量可控的前提下，同时对申请人提出上市后进一步扩大中国人群临床研究和药学研究的要求。
　　按要求，申请人应在更大规模的人群临床试验中考察其保护效力和免疫原性，并进行更系统的安全性观察；加强上市后风险管理，严格按照所提供的上市后风险管理计划，落实风险防控管理的主体责任，并按相关规定要求及时报告临床应用和临床试验中出现的非预期严重不良反应，进行安全性监测包括对妊娠结局的影响；按药品注册的国际技术标准的要求（ICH）进一步积累使用国际多中心临床试验境外数据在中国用于注册的科学性要求。
　　四、九价HPV疫苗的接种人群
　　目前，进入中国大陆的二价HPV疫苗批准用于接种9~25岁女性，四价疫苗批准用于接种20~45岁女性，这些接种年龄段主要是根据疫苗在我国临床试验结果确定的，其他年龄段将根据其临床试验的开展及完成情况批准。
　　九价HPV疫苗在美国批准9~26岁女性和男性接种，本次在中国大陆有条件批准，首先被批准用于16~26岁女性的接种，这主要从以下几个方面考虑：
　　一是由于各国文化习俗差异，中国9~15岁幼女发生性行为机会相对较低。
　　二是本次九价HPV疫苗在中国批准上市，完全采用了境外临床数据。在境外临床研究中，16~26岁开展了接种后保护效力试验，达到统计学和临床意义。而9~15岁接种者仅进行了免疫桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床研究数据有限，不良反应也相对较重。
　　因此，对于九价HPV疫苗是否可用于9~15岁小年龄人群，国家药监局也将根据该疫苗在我国临床研究结果进行审批。
　　在此特别建议各级接种单位和公众，应在医生指导下按照批准的九价HPV疫苗说明书对16~26岁女性人群进行接种。
　　五、HPV疫苗安全性风险及其应对措施
　　三种HPV疫苗均基于基因重组DNA技术，由HPV非感染性病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）与辅料成分（铝佐剂等）经高度纯化、混合制成。
　　HPV疫苗接种后不良反应为大多数疫苗所共有，包括：注射部位反应疼痛、发红、肿胀、硬结；全身疲乏、肌痛、头痛、发热，以及关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、荨麻疹和皮疹等。严重不良反应（SAE）发生率为0.2%~0.3%，主要为神经毒性。
　　近年来，在英国、日本、瑞典等国家均出现HPV疫苗注射后发生接种相关严重不良事件的报道，在日本中学接种女生集体发生急性特发性多神经炎如肌肉痉挛、视力模糊、运动和记忆障碍等症状引发集体诉讼，日本政府也因为不良反应惹争议，中止“鼓励接种”的媒体宣传。
　　国外临床试验提示，接种九价HPV疫苗，近90%发生不同程度疼痛，40%~50%发生不同程度肿胀，34%发生不同程度红斑。
　　鉴于此，国家药监局和卫健委将加强对HPV疫苗检查检验、冷链运输、配送和临床接种使用各环节监督检查，以及不良反应监测和处置工作。
　　六、HPV疫苗的成本效益分析
　　在评估HPV疫苗的成本效益时，很大程度上会受到以下因素的影响：预期需要接种的人数、疫苗价格、疫苗剂次数、宫颈癌筛查和治疗状况等，在人口众多但资源有限的中国更是如此。
　　当前HPV疫苗在中国作为二类疫苗按个人意愿选择接种，短期内不大可能进入国家计划免疫。根据WHO统计我国HPV疫苗接种适龄人群中9~26岁女性达1.78亿（2017年中国人口估算），需花费6,942亿元（接种九价疫苗国内预估定价3900元左右人民币），远超我国基本公共卫生费用，这巨额花费将对于我国是难以承受的沉重经济负担。
　　我国是世界上人口最多的大国，必须制定中国的健康战略。
　　一是要在国家层面加强对HPV感染的流行病学及致病机制研究，有针对性地研发适合我国人群高危HPV感染型别且经济有效的疫苗。
　　二是在此基础上鼓励国内企业生产价格合理、质量优良的HPV疫苗，并提高一级预防的接种人群覆盖率；再结合宫颈癌筛查的二级预防综合措施，可降低国家宫颈癌防治的经济负担；
　　三是要基于宫颈癌集中发生于高危易感人群（约适龄人群5%）的特征，逐步在我国人群基因组学研究基础上，制定精准疫苗预防接种策略。
　　通过中国女性基因背景大数据和易感基因位点研究，结合宫颈癌家族聚集深度分析，建立中国宫颈癌预警和防控体系，精准针对高危易感人群进行接种降低患病风险，为国家和个人避免巨额卫生支出，达到疾病预防控制效益成本的最佳效果。
　　（马丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院；中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员；中国工程院院士
　　谢幸 浙江大学医学院附属妇产科医院；中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员
　　杨焕 高晨燕 兰奋 许嘉齐 国家药品监督管理局药品审评中心（暂）
　　李双 华中科技大学同济医学院附属同济医院）

源自：中国医药报

发展历史
　　疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。此后200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种。

不，楼主比较关注自己，关注生命！

分类
　　中国预防接种的疫苗（vaccine）分为两类。
　　第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。

原理
　　疫苗是将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等；当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

种类
　　疫苗一般分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿；治疗性疫苗主要用于患病的个体，接受者为患者。
　　根据传统和习惯又可分为减毒活疫苗、灭活疫苗、抗毒素、亚单位疫苗（含多肽疫苗）、载体疫苗、核酸疫苗等。

　　减毒活疫苗（live‐attenuated vaccine）
　　这一类的病毒疫苗多具有超过90%的效力，其保护作用通常延续多年。它的突出优势是病原体在宿主复制产生一个抗原刺激，抗原数量、性质和位置均与天然感染相似，所以免疫原性一般很强，甚至不需要加强免疫。这种突出的优势同时也存在潜在的危险性：在免疫力差的部分个体可引发感染；突变可能恢复毒力。后者随着病原毒力的分子基础的认识可更合理地进行减毒，可能使其减毒更为确实并不能恢复毒力。

　　灭活疫苗（inactivated vaccine）
　　与减毒活疫苗相比灭活疫苗采用的是非复制性抗原（死疫苗），因此，其安全性好，但免疫原性也变弱，往往必须加强免疫。需要注意的是，并不是所有病原体经灭活后均可以成为高效疫苗：其中一些疫苗是高效的，如索尔克注射用脊髓灰质炎疫苗（IPV）或甲肝疫苗；其它则是一些低效、短持续期的疫苗，如灭活后可注射的霍乱疫苗，几乎已被放弃；还有一些部分灭活疫苗的效力低，需要提高其保护率和免疫的持续期，如传统的灭活流感和伤寒疫苗。这些低效疫苗大多数将被新型疫苗代替。

　　类毒素疫苗
　　当疾病的病理变化主要是由于强力外毒素或肠毒素引起时，类毒素疫苗具有很大的意义，如破伤风和白喉的疫苗。一般来说，肠毒素的类毒素很少成功。然而肠毒素型大肠杆菌的热稳定性肠毒素（LT）经遗传改造的去毒变构体，有希望成为有效的旅行者腹泻疫苗。霍乱毒素（CT）对应的突变可能成为更为重要的疫苗。这两种毒素的变异体甚至可以诱导很好的粘膜免疫，也是有希望的粘膜免疫佐剂。
　　当前使用的类毒素疫苗多是采用传统技术制造。这些疫苗如白喉和破伤风疫苗含有很多不纯成分，而且将毒素变为类毒素的甲醛处理过程也导致与来自培养基的牛源多肽交联，从而最后产生不必要的抗原。因此，研究一个突变、非毒性纯分子作为一种新疫苗可以提高这些疫苗的质量和效力，如将白喉毒素52位谷氨酸替换成甘氨酸，可导致毒性丢失，且可与白喉毒素交叉反应。

　　亚单位疫苗与多肽疫苗
　　DNA重组技术使得获取大量纯抗原分子成为可能。这与以病原体为原料制备的疫苗相比在技术上发生了革命性变化，使得质量更易控制，价格也更高。从效果来看，有些亚单位疫苗，如非细胞百日咳、HBsAg等，在低剂量就具有高免疫原性；而另外一些疫苗的免疫力则较低，要求比铝盐更强的佐剂。
　　肽疫苗通常由化学合成技术制造。其优点是成分更加简单，质量更易控制。但随着免疫原分子量和结构复杂性的降低，免疫原性也显着降低。因此，这些疫苗一般需要特殊的结构设计、特殊的递送系统或佐剂。

　　载体疫苗
　　载体疫苗将抗原基因通过无害的微生物这种载体进入体内诱导免疫应答。它的特点是组合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势。这种活载体疫苗的一个显着好处是可以有效在体内诱导细胞免疫，这在目前诱导细胞免疫方法还不够好、细胞免疫在一些疾病又特别重要的背景下显得很有前景。在试验中使用的重要载体有牛痘病毒的变体、脊髓灰质炎病毒、禽痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、沙门菌、志贺菌等。也可以同时构建一个或多个细胞因子基因，这样可增强免疫反应或者改变免疫反应方向。

　　核酸疫苗
　　核酸疫苗也称之为DNA疫苗或裸DNA疫苗。它与活疫苗的关键不同之处是编码抗原的DNA不会在人或动物体内复制。核酸疫苗应包含一个能在哺乳细胞高效表达的强启动子元件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；同时也需含有一个合适的mRNA转录终止序列。肌内注射后，DNA进入胞浆，然后到达肌细胞核，但并不整合到基因组。作为基因枪方法的靶细胞，肌细胞和树突状细胞均没有高速的分裂增殖现象，他们与质粒也没有高度的同源，故同源重组可能性较小。
　　与其它类疫苗相比，核酸疫苗具有潜在而巨大的优越性：①DNA疫苗是诱导产生细胞毒性T细胞应答的为数不多的方法之一；②可以克服蛋白亚基疫苗易发生错误折叠和糖基化不完全的问题；③稳定性好，大量的变异可能性很小，易于质量监控；④生产成本较低。⑤理论上可以通过多种质粒的混合物或者构建复杂的质粒来实现多价疫苗。⑥理论上抗原合成稳定性好将减少加强注射剂量，非常少量（有时是毫微克级）的DNA就可以很好的活化细胞毒性T细胞。
　　理论上核酸疫苗也存在潜在的问题或者副作用。首先，虽然与宿主DNA同源重组的可能性很小，但随机插入还是有可能的。虽然还没有这个问题的定量数据，但是否诱导癌变仍然是一个关注的问题。其次，在不同抗原或不同物种DNA疫苗效价的不同。应正确评价人用疫苗在模型动物的效应。其三，机体免疫调节和效应机制有可能导致对抗原表达细胞的破坏，导致胞内抗原的释放，激活自身免疫。其四，持续长时间的小剂量抗原的刺激可能导致免疫耐受，从而导致受者对抗原的无反应性。但至今为止的实践中，尚未发现这些潜在的副作用。

　　可食用的疫苗
　　此类疫苗的载体是采用可食用的植物如马铃薯、香蕉、番茄的细胞，通过食用其果实或其它成分而启动保护性免疫反应。植物细胞作为天然生物胶囊可将抗原有效递送到粘膜下淋巴系统。这是目前为数不多的有效启动粘膜免疫的形式。因此，对于粘膜感染性疾病有很好的发展前景。

禁忌症
　　我国习惯将疫苗禁忌分为一般禁忌和绝对禁忌，国外书刊称禁忌证和慎用证。
　　一般禁忌指在某种情况下可缓期接种，如发热、疾病恢复期（相当于慎用证）。
　　绝对禁忌证是指接种疫苗后，有可能造成发生接种不良反应的概率增加和不良反应加重或免疫损伤。如免疫功能不全（缺陷）者，不能接种减毒活疫苗，但可接种灭活疫苗。对鸡蛋过敏者，不宜接种麻疹、流感等以鸡胚细胞培养的疫苗。
　　参考美国2003年ACIP推荐的方案，在成年人中某些有健康条件的可选择接种某些疫苗。有糖尿病、慢性呼吸系统疾病、慢性肝病（包括酒精肝）、心脏病患者，可接种流感疫苗、肺炎多糖疫苗（PCV）、乙型肝炎疫苗；肾功能不良者，可接种肺炎多糖疫苗、乙型肝炎疫苗；免疫缺陷者，可接种肺炎多糖疫苗、水痘疫苗；HI V感染者，可接种肺炎多糖疫苗、水痘疫苗。

偶合症
　　预防接种的偶合症严格地说可分为偶合、诱发和加重原有疾病3种情况。
　　偶合是指受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病，它与预防接种无因果关系，纯属巧合，即不论接种与否，这种疾病都必将发生。
　　诱发是指受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或影响生理过程。
　　加重是指受种者原患有慢性疾病，在预防接种后立即引起加重或急性复发，经调查证实与预防接种有一定关系者。加重原有疾病实际上也是诱发的一种，不过临床症状和体征更加严重。
　　诱发和加重则与预防接种有直接或间接的关系，即不接种疫苗，可能就不会引起原有疾病的复发或加重。
　　国务院下发的《疫苗流通和预防接种管理条例》规定，受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病性加重，不属于预防接异常反应。