中草药肝损害说中医要与时俱进

中草药肝损害说中医要与时俱进

聂广博客

【提示】在全国16家大型医院的药物性肝损伤病例中，中草药占致病因素的20%。3家大型专科医院的数据表明，超过一半的药肝病例跟中药相关。聂广，学术兼职：中国中西医结合学会理事兼传染病专业委员会委员副主任委员、肝病专业委员会委员，世界中医药学会联合会肝病专业委员会副秘书长，中国中医药学会内科肝胆病专业委员会委员兼秘书，《中西医结合肝病杂志》副主编，主编《医学分子生物学原理与方法》、《医学分子生物学》等专著9部。聂广1955年10月生。1983年7月湖北中医学院毕业获医学学士学位，1988年6月获湖北中医学院研究生毕业获医学硕士学位，1995年评为硕士研究生导师，1997年晋升主任医师、肝病研究所副所长，1999年兼湖北中医学院教授、硕士研究生导师。

与化学药（西药）可造成肝损伤数据齐全不同，华人广泛使用的中药对肝脏的损害并无深入毒理研究。甚至包括开具中药的中、西医医生在内，往往并不知悉中草药的肝损伤风险。长期、大剂量的服用──包括中成药和草药，均可能造成致命损害。2013年，来自重庆第三军医大学新桥医院的一篇论文显示，中国从1994年到2011年的24112例药物性肝损伤病人中，“中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因”，占18.6%。排在药肝比例首位的是西药中的抗结核药，占将近1/3。由于缺乏原始数据，该论文存在一定局限，主要目的是在于呼吁国内外的医师重视药物性肝损害，特别是中草药引起的肝损害。国家药品不良反应监测中心主任杜晓曦介绍：北京一家肝病专科医院院长此前曾告诉她，该院大约60%的药肝病例跟中药相关；另一西医医院院长则在此次论坛的私下场合估计，该医院中药相关的药肝病例可能占到一半。北京大学人民医院副院长魏来披露该院中草药肝病比例的数据。“中药和化学药（即西药）在药物性肝病中所占比例，一个是51%，一个是49%。致肝病的化学药比较集中，而哪些中药导致药肝？我们还没有搞清楚。”

现有超过900种化学药被明确可以导致药物性肝病。很多化学药说明书清晰告知了肝损伤风险，譬如抗结核药、抗生素和很多化疗药物。一旦在用药过程中，医生发现并确诊了肝病与药物之间的关联，就可能选择停药和辅助性的保肝治疗。在国际上，药物性肝病越来越引起药学界、制药企业、药品管理部门与公众的重视。然而，由于中药的广泛应用而毒理研究缺失，中国面临的药物性肝病问题要比国外更加复杂和严重。化学药成分确定，国内外关于化学药的肝损伤数据齐全，化学药肝病的发现、诊断和停药治疗，整个过程相对清晰。由于中药成分复杂，国外无人研究中药的肝毒性，国内亦缺乏安全性研究数据，这导致在使用中草药过程中，甚至包括开药的中、西医医生在内，并不知悉中草药的肝损伤风险。不乏有人患上急性肝衰竭等重症肝病，乃至丧命。

一些肝病医生发现，中草药无毒副作用的说法长期流传民间，致使中草药被滥用。一些极其严重的肝病与死亡案例，均是中草药肝病患者采信民间偏方，滥用中草药或超剂量、超疗程服用中草药所致。首都医科大学附属北京地坛医院（该院主要收治肝病病人）肝病中心主任蔡皓东近期的一个乙肝病人本来恢复得不错，突然出现黄疸、转氨酶升高症状，一番询问后才发现，这位患者私下服用何首乌，期望补肝且医治白头发。蔡皓东称，了解到病患的姐姐也在服用何首乌，他们就建议来院诊断，结果同样发现肝损伤。

“像何首乌、土三七，民间滥用的这些药物，纯粹是没病找病。”蔡皓东颇无奈，何首乌在民间传言可以乌发，土三七则用来泡药酒，而这两种药物，都已经有明确的肝损伤病例。中药学专业出身的杜晓曦认为， “有的养生节目，鼓励公众每天用10克何首乌炖鸡。但何首乌是味中药，真的适合每人每天吃这么多吗？”解放军302医院全军中医药研究所所长肖小河曾统计，在该院药物肝损害病例数据库中，何首乌致肝损害病例数在所有中药中排第1位。他与杜晓曦等曾联合撰文指出，“近年来国家药品不良反应监测中心收集到的何首乌及其制剂的不良反应报告近万份，其中严重不良反应以肝功能损害为主。何首乌的肝损害中仅有小部分病例报送到国家药品不良反应监测中心的不良反应自发报告系统，未发现或未确诊的肝损害病例的潜在数字更为巨大。”

美国医学界也注意到何首乌致肝损害的问题。2012年9月，美国国家医学图书馆发布的药物性肝损害数据库中，何首乌被作为一个专题单独收录。肖小河担心的是，研究表明，何首乌所含蒽醌类成分如大黄素可引起实验动物肝损害，而蒽醌类成分在很多中药如大黄、虎杖、决明、芦荟、番泻叶等都含有，因此何首乌肝毒性的问题波及面非常广。中药肝病难以分类有其客观原因。患者有的是服用单味中药，但更常见的是多种中药及其制剂，包括散剂、冲剂和汤剂。中药本身缺乏化学成分分析，相关的毒理学研究薄弱，再加上复合性中草药治疗是常见疗法，服药种类和服用剂量复杂多变，这些使得肝病的成因难以确定到某一味中草药药物。只有在少数案例中，单味中草药与肝病之间的关系非常清晰，才容易定位。第三军医大学的郭红在论文中做过统计学上的分析，“354例注明具体药物的中草药肝损伤中，服用消核片的有58例，占16.4%，雷公藤有53例，15%，何首乌15例，天花粉12例，壮骨关节丸8例”。302医院肝病医师赵攀也采取了类似注释，“服用中草药治疗皮肤病导致肝衰竭的9人中，有5人服用过雷公藤……”

北京大学第一医院副主任医师徐京杭也接触过很多这类中草药肝病患者。在接受采访当日，她为一名51岁的女病人刚问诊完。为治疗腰间盘腰腿痛，这名病人长期服用中药，有五六年的服药史。结果发现了肝硬化，肝衰竭。“病人服用的是中医院医生开的处方。一年中有大半年间断性服用中成药、方剂汤药（草药）。她的药方很复杂，一个方子可能有十几味，不同阶段还不一样。我们很难将肝损害的原因定位到某一中药成分。我们是做了肝活检，病理学检查，筛查了其他很多因素，才确定是中药所致”。“这是我们处理中草药肝损害最棘手的问题。”徐京杭感叹，化学药的不良反应好确定很多，比如对乙酰氨基酚，研究很透彻，说明书上很清楚，病因查找很方便，而中草药肝病则难以确定是哪味药物所致。受访的肝病医生们称，绝大部分中成药的说明书上未标明不良反应，助长了中草药肝病风险。在蔡皓东看来，大医院的部分医生通过这类学习，还可能知道一些中草药会有肝损害。但非肝病科的医生，确实难以意识到中草药肝损伤的广泛性和严重性。”

曾任国家药典委员会中药专业委员会主任的周超凡告诉：“中医药发展应该与时俱进。但对于一些传统上持无毒认知的中药新暴露出的问题，很多中医，甚至有中医界教授级专家，连何首乌的毒性都否认。”在地坛医院的一次体检中，有位护士因为乳腺问题开了一味中成药，一位肝病医生也开了相同的药。该护士之后出现黄疸（肝损伤的一个指标），引起这位肝病医生的警觉，检查后发现自己也出现肝损伤，于是赶紧停药。“即便是在北大一院这种大医院，找中医科大夫开出的处方，或者西医大夫开出的中成药，也有伤肝的可能。如果不去做肝功能检查，并不一定能发现。”徐京杭举例，何首乌成分的中成药却在药物说明书上标注“不良反应尚不明确”，是中药的一项特殊待遇。根据中国国家食品药品监督管理总局对中药说明书的规定：中药说明书当尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以“尚不明确”来表述。蔡皓东曾碰到一个药厂到地坛医院宣传一味降脂药。药厂宣传时并没有提到其中含有何首乌，她认真看了说明书的药物成分才知道，然而说明书里也没有言明何首乌的含量。蔡只能挡了回去“有何首乌还来我们肝病科推荐？”

在国际上2006年，英国药品和健康产品管理局在接到7例服用何首乌制剂引起肝损害的报告后，发布了有关何首乌不良反应的相关信息并封杀了这种药材的进口。同年，国家食品药品监督管理总局发布的一份《药物警戒快讯》转载了相关消息。“如果只是简单的药物不良反应通告信息，这不大可能起到太大的作用。非医学人士不大会关注它，即便是专业人士，医生或护士也不太会去作主动的信息检索。”徐京杭透露，药监部门的这类通告更多的只是提示，不具有强制意义。到2013年10月，何首乌相关的中成药第一次在国内被勒令做出改变。国家食品药品监督管理总局首次针对何首乌发出通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒5种含何首乌的药品；同时将这5种含何首乌的药品转为处方药管理，并要求企业修改产品说明书。来自国内某权威中药研究机构的研究者王佳卓（化名）曾参与何首乌修订的工作，他透露，目前中药要解决相关不良反应的问题的确很难。

安徽医科大学教授许建明2007年6月首次确诊了安徽省的一位病患者。许当时追问该病人情况发现，患者服用过一味名为土三七的中草药，用它来泡酒并长期饮用。许随后对其进行病理检查筛查病因，最终确认，其肝窦阻塞综合征是由土三七所致。研究结果表明，“肝窦阻塞综合征的主要病因是中草药，其中2/3病例是由这味名为‘土三七’的中草药导致。”同期深入进行的毒理学研究显示，这味中草药含有吡咯类生物碱单体成分。正是这类成分导致了这种严重肝病的发生。肝脏是药物发生生物和化学转化代谢的场所，药物进入人体后，在肝脏的作用下先转变为水溶性强的物质，代谢后再由肾脏排出，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。肝病既可以很重也可以很轻。

从一般的、轻微的药物性肝损伤，到酿成严重的肝病变，乃至肝硬化、肝衰竭，这个过程随个人体质、药物种类、服用剂量、服药疗程的变化而改变。药物性肝损伤已成为现代药物退市最常见的原因。现有超过900种化学药被明确可以导致药物性肝病。如果一种药物的肝损害过高，且有其他药效相似可以被替代的药物，经全面评价后就有可能面临下市。从1975年到2007年，美国FDA因肝损伤撤市的药物有77种，其中肝损伤药物占据最多的11种。这个比例比血液系统和心脏毒性药物都要高。

传统认识的一些非毒性药材也存在安全风险。“甚至连补肝肾的中药，近年也发现有肝毒性。”杜晓曦在2013年全国医院药学学术年会上指出，文献报道，马桑叶、四季青、地榆、萱草根、何首乌、肉豆蔻、丁香等都会导致肝损伤；含有甙类（薯蓣皂甙）、毒蛋白类（种子类）、生物碱类（千里光、紫草）、重金属类（铅、砷）、动物类（蜈蚣、斑蝥）等成分的中药都与肝损伤有关。肝损伤较轻的病例，一般都不会出现在文献报告里。病患如果不住院，不会被纳入医院的药物性肝损伤病例统计。它们也难以出现在药物不良反应监测报告的系统里。所以，肝病医生认为，实际因为服用中草药导致肝损伤的人数，远高于文献中报告的百千或数万人。在一些中药行业人士看来，国内中草药和化学药物联合应用，允许西医开中药恰恰还加剧了中草药肝病的风险。

一项不完全统计显示，中国大约70％的中成药是由综合医院的西医医师开出。然而，按照中医的理论及传统，开中药的医生必须理解中医的相关理论，譬如辨证施治，炮制去毒。“单味药不同的炮制方法会对肝损害产生不同影响，何首乌就是这样。但西医就未必清楚这一点。”中医药专家周超凡告诉，何首乌有生首乌和制首乌之分，前者未经加工炮制，后者则经过处理。虽然炮制并没有统一的工艺标准，但九蒸九晒的何首乌炮制品肝损害就可能要小点。这种中西医结合导致的混乱不仅发生在使用过程，中成药的生产制造上也存在严重的问题。许建明医师认为，中药里掺入的化学药品是另一导致中草药肝病的重大风险。在研究中草药药物性肝损伤时，许曾经在私下交流中拿到过中南大学药学院的一份报告。“在检查的中草药里，绝大多数中成药与保健品掺入了化学药品。”许展示的报告显示：包括降血糖药物、抗癫痫药物、镇静催眠类药物、抗哮喘药物、减肥药等中成药与保健品里，检查出了数十种西药成分。“这时候就不能将这类中药导致的肝病，归结到中草药肝病上。中成药和西药混合在一起，分不清楚这到底是中药造成，还是西药造成，或是混合造成。具体研究哪一味药物，我们也很迷茫。” 中西医混乱的处方权，都使得中草药肝病处于长期秘而不宣，却愈演愈烈的态势。

生命科学及食品科学专家杨国力教授还说，即使久泡的黑木耳也有危害。2015年7月5日《温州日报》报道称，吃了泡发3天的黑木耳后，起初腹泻，全身出现黄疸，后竟出现多脏器功能衰竭。医生诊断后称，是因为久泡后的黑木耳产生了生物毒素，食用后，致急性生物毒素中毒。但近几年发生的黑木耳中毒案例仅仅是个例而已，都是因为产生生物毒素，造成急性生物毒素中毒，完全没有必要造成如此大的恐慌。木耳中出现毒素分为两种，一种是在种植和晒制的过程中就已经有细菌大量繁殖分泌的毒素。另一种就是黑木耳在泡发的过程中被细菌、霉菌等污染，产生了毒素。久泡的黑木耳到底是哪种细菌污染，不同的地方所污染的细菌是不一样的，但是所有的细菌毒素所造成的中毒症状是一样的。都是呕吐、腹泻、然后脏器衰竭。黑木耳味道鲜美，营养丰富，能够疏通肠胃，对高血压患者有益，但是正确安全的食用是前提。（1）鲜木耳不可食用。这是因为鲜木耳中含有一种“卟啉”的物质，所以木耳都需要阳光暴晒，分解掉卟啉，制成干品再出售食用。（2）干制木耳食用前需要泡发洗净，尽量用温水泡发，缩短泡发时间，泡好后，流水清洗两到三遍，最大限度除去杂质和有毒物质。（3）适量泡发，如果黑木耳泡多了，冰箱冷藏24小时，超过24小时后，不管是否变质都要扔掉。