双特异抗体在实体瘤治疗上获重大突破

红英 · 发表于: 2017-6-18 01:35:00

源自：生物谷

　　抗体是我们免疫系统的重要组成部分。它们具有精准靶向性，在我们体内持续进化以帮助避开疾病。抗体药物的使用始于20世纪70年代诺贝尔奖级别的突破，由此形成了大量抗体生产的科学基础。到20世纪80年代中期，FDA已批准了首个治疗性抗体，而1990年代后期，科学家和医生们已开发了用于癌症治疗的首个抗体，引领着肿瘤学“靶向药物”时代。
　　目前，全世界已有十几种单克隆抗体药物获批用于癌症治疗。
　　癌症的产生涉及多方面机制，单一位点的刺激或抑制不可能达到彻底杀伤肿瘤的效果。为克服单克隆抗体的这个局限性，科学家利用双靶向结合特性工程改造抗体，开发出双特异抗体（Bispecific antibody）。
　　谈到双特异性抗体，就不能不提到该领域的传奇领袖---保罗·卡特（Paul Carter）：

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　　保罗.卡特，1986年以博士后研究员身份就职于基因泰克（Genentech），2000年离职时为高级科学家和研究所博士后课程的领头人，之后任职西雅图genentic VP。2010年作为高级总监和资深科学家又重新入职基因泰克，领导抗体工程部门。他发表或共同发表了大约100篇科学文章，总共被引用超过12500次，是至少39篇美国授权专利发明人或共同发明人，共同承办了11期关于抗体工程和抗体治疗的国际会议，已进行了超过100次的会议演讲和邀请讲座，包括4次主题演讲。他开发了“knobs-into-holes”（KIH）技术用于创造双特异性人IgG和其他双功能分子。该技术被用于多个临床/临床前阶段的双特异性抗体。其中一个进入临床I期的双特异性抗体--Roche公司的CEA-TCB（RO6958688；RG7802），即为本文标题所说在实体瘤（结直肠癌）治疗方面取得重大突破的双抗体。

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　　CEA-TCB结构示意图
　　（图片来源：Clin Cancer Res；22（13）July 1,2016）
　　CEA-TCB（TCB，T-cell bispecific antibody）结构如上图所示，具有双靶向CEA（癌胚抗原）和CD3（T细胞表面抗原）的能力，采用了KIH技术保证两条具有Fc的多肽形成异二聚体，又采用了Crossmab技术避免了轻重链错配。该双抗体具有3价的结合能力，2个CEA结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量约为200kDa，左右非对称且相差50kDa。
　　在2017年6月的ASCO会议上，口头报告了该抗体在临床I期的数据，见表1和2：

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　　根据两个试验中所有记录的不良事件，绝大多数观察到的不良事件为1-2级，单药治疗中7.9%的不良事件和联合治疗中8.1%的不良事件为3级或以上
　　CEA-TCB治疗结直肠癌I期临床试验的有效性与安全性数据可以看出其具备以下几个特点：
　　临床数据的启示：
　　1.利用CD3的T细胞招募疗法对于结直肠癌有较好疗效，特别是对于MSI-L/MSS这些针对免疫治疗不够敏感的患者依然有效；
　　2.与PD-L1单抗联用可显着提高疗效；
　　3.安全性可接受，联合抗PD-L1单抗未增加毒性；
　　CEA TCB的结构与国内武汉友芝友生物制药有限公司的YBODY 很相似，两者均是肿瘤靶向及CD3结合的免疫治疗机制，且均采用了非对称结构。

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　　YBODY结构示意图
　　YBODY为友芝友具有自主知识产权的双特异抗体（申请发明专利37项，已授权7项，其中3项美国授权，覆盖多达35种肿瘤靶点），其结构如上图所示，具有双靶向肿瘤抗原和CD3的能力，采用了KIH和Salt-bridge技术保证两条有Fc的多肽更高效的形成异二聚体，同时CD3结合区域采用单链可变区（ScFv）结构避免了轻重链错配。该双抗体具有2价的结合能力，1个肿瘤结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量为125kDa，左右非对称且相差25kDa。目前正在临床申报阶段，预计今年10月份进入临床I期。
　　由结构可知，YBODY与CEA-TCB有诸多类似的方面，见表3：

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　　友芝友生物制药的YBODY平台下还有很多结构类似，针对不同靶点的双特异抗体在研发过程中，两个双特异抗体已进入国内临床申报阶段。在此也由衷地期望，这些中国制造的双抗体能够为全人类的健康贡献出自己的力量。
　　附：武汉友芝友生物制药有限公司研发管线

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§　参考文献
　　1.Roche presents the first Phase I efficacy and safety data on CEA-TCB（CEA CD3 TCB），a novel T-cell bispecific antibody targeting solid tumours，http://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2017-05-18.html。
　　2.A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody（CEA TCB）for the Treatment of Solid Tumors.Clin Cancer Res；22（13）July 1,2016。
　　（生物谷Bioon）

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