【3.马路占卜师看CRISPR机制】 在自然中发现的抗病毒系统──基因剪刀编辑机制(CRISPR),是生物体从细菌到人类基因,历经了数十亿年的进化,学会规避病毒危及自身的一种模式,或原理、机制。 这里还可细分为发卡结构(tracrRNA 基因),核定位序列(Cas,密码子优化或优化密码子),序列转录合成(crRNA)等研究。那么从细菌到人类基因规避病毒的这种行事风格,在人类社会历史长河对抗序列中能观察到这种基因编辑剪接的模式吗? 丁文超教授一度将自己的工作形象地称为“京沪马路占卜师”,实际他是一个第一代智能驾驶系统的核心技术专家。他1993年出生。2015年本科毕业于华中科技大学,接下来到香港硕博连读,毕业于香港科技大学电子及计算机工程系,然后以“天才少年”身份,2020入职华为,致力于机器人智能感知和决策规划领域的研究,特别是聚焦在智能驾驶场景。2023年1月丁文超离开华为,2月加盟来到复旦大学,担任工程与应用技术研究院青年研究员。 所谓“马路占卜师”也许是指──智能驾驶面临的是一个开放世界,比如随时冒出来的外卖小哥,还有突然横穿马路的行人。如果类似人们将马路上驾驶可能发生的各种突发状况抽象,并去掉细节、抓出特征,构造出一种描述马路上驾驶路况图开始,逐层抽象,“马路占卜师”也许就得到了原理图、逻辑模块,越往后,细节丢失得越多,但也变得越简约,越容易描述大规模的智能驾驶场景。 即如丁文超教授说:自动驾驶系统的基本框架已成,是通过深度学习等人工智能算法的驱动,以摄像头、激光雷达等多传感器作为输入,以油门、方向盘为输出,协同感知、决策、执行的多个核心系统。由于视觉盲区、复杂环境、运动趋势、车辆交互信息等各种不确定性因素的存在,如何在千变万化的道路上精准预测、决策并规划驾驶路线,才更为关键。对开车来说,要和马路上所有的交通参与者博弈、交互。研究的“高阶驾驶技巧”,包括“预判和防御性驾驶”“预判其他驾驶员的预判”,希望能够不断通过算法的优化、验证,教会机器人人工智能技术的驾驶员,成功挑战老司机。 由此我们来对应理解,看《解码者》一书中介绍基因编辑的“抗CRISPR系统”。CRISPR是科研人员在自然中发现的一套抗击病毒系统。CRISPR系统中重要的有Cas9的工作原理──细菌CRISPR系统里的RNA,能引导Cas9剪掉任一特定的DNA序列。科学家揭秘这种现象的机理,并利用这种生物学机理,发明一种崭新的基因编辑新技术,并且,这种方法在很多物种的细胞中都能工作。 在真核生物中,细胞质中存在 DNA,可以激活 cGAS-STING 信号通路,从而通过产生 I 型干扰素来激活先天免疫。病原体已经进化出各种方法来克服这种防御,在原核生物中,细菌和古细菌已经进化出多种免疫系统,包括先天性和适应性免疫系统,以通过靶向此类“入侵”核酸来防止噬菌体感染,包括通过先天限制性修饰系统切割入侵的噬菌体基因组以及Cas 基因系统,通过记忆来自噬菌体和质粒的过去入侵核酸,为原核生物提供适应性免疫。 作为回应,噬菌体进化出多种对抗策略来逃避这些抗病毒系统,包括限制位点的修饰或限制-修饰辅因子的降解。也可以通过选择 CRISPR-Cas 靶向序列中的点突变或形成核样结构(阻止目标识别或切割),或通过生成抗 CRISPR 蛋白来逃避基于 CRISPR-Cas 的免疫(anti-CRISPRs),直接灭活 CRISPR-Cas 效应复合物 。 然而,与其他防御系统相比,CRISPR-Cas 系统的自适应特性也使它们能够获得新的间隔区,来对抗这些噬菌体“逃逸者”;因此,单独的诱变,不足以使噬菌体长期存活。为了对抗CRISPR-Cas 监视复合物的适应性,噬菌体进化出了CRISPR-Cas 系统的蛋白质抑制剂,称为抗 CRISPR(Acr 蛋白)。CRISPR-Cas系统通过将噬菌体外源短核酸片段整合到自身基因组中,从而“记住”入侵过的外源核酸。自身基因组中含有外源核酸片段的基因,随后经过转录和加工合成成熟的crRNA。crRNA与Cas蛋白形成的复合物在crRNA引导下识别,并且降解外源核酸片段来抵御噬菌体和外源质粒入侵。 噬菌体的anti-CRISPR蛋白作为天然的细菌的CRISPR-Cas系统的抑制剂,可以用于降低CRISPR-Cas作为基因编辑工具的脱靶效应、细胞毒性以及用于基因表达调控、分子成像以及分子检测等。 以CRISPR/Cas9 为例,它的防御机制:一是外源 DNA 捕获──当病毒首次入侵宿主细菌并将DNA组注入细胞内部后,Cas1和 Cas2蛋白将扫描这段外源 DNA,识别DNA中的原间隔序列临近基序(PAM),并截取原间隔序列整合到CRISPR序列前导区的下游,随后 DNA 进行修复。二是crRNA 合成──CRISPR 基因组由三个部分组成:tracrRNA基因、Cas基因、CRISPR重复序列和间隔区序列。当病毒再次入侵时,这些三部分被转录为 tracrRNA,Cas 蛋白和 pre-crRNA。tracrRNA 具有发卡结构,pre-crRNA 是由整个 CRISPR 序列转录而成的大型 RNA 分子。随后,tracrRNA、pre-crRNA和Cas9 形成复合物,并且由RNase III在重复序列处切割,将pre-crRNA加工成crRNA。从而形成由crRNA引导的crRNA、tracrRNA、Cas9 核酸内切酶复合物。 三是靶向干扰──Cas9/RNA复合物随机扫描细胞中的DNA,首先寻找合适的PAM,识别出PAM 序列后,如果被扫描的DNA序列与crRNA 靶序列匹配,则Cas9/RNA复合体将从PAM 序列后的前 10~12个核苷酸,解开DNA 形成R-Loop。随后Cas9的HNH核酸酶活性,将切割crRNA互补的DNA 链。而RuvC活性,将切割非靶链,从而沉默外源DNA。 【3、抗核武器系统或引爆核武器原理】 抗核武器系统或引爆核武器原理,能与《解码者》一书中介绍基因编辑的“抗CRISPR系统”相似吗──细菌能够从入侵的病毒中捕获DNA片段,并利用它们来创建被称为CRISPR阵列的DNA片段,使细菌能够“记住”这些病毒的特征;如果病毒再次发动攻击,CRISPR阵列就会产生RNA片段,同时Cas9或类似的酶,能切割病毒DNA,使其“毒性”失效等来联想吗? 学习马列主义著作,可知在人类社会历史长河对抗序列中,可以观察到人类历史的发展经历了三个对抗性的阶级社会:即奴隶社会、封建社会和资本主义社会。马克思主义史学,将人类社会历史划分为原始公社制、奴隶制、封建制、资本主义和共产主义五个阶段(社会主义是共产主义的初级阶段)。如果用基因编辑的“抗CRISPR系统”细分的发卡结构、核定位序列密码子优化或优化密码子、序列转录合成等规避病毒的行事风格,来观察封建社会历史长河对抗序列中的“农民起义”,这也许就有如类似“发卡结构”中的剪接间隔现象。 如果把2023年5月28日晚间央视4频道,滕建群教授评论俄罗斯与白俄罗斯签署核武器协议,俄方在白俄罗斯部署的战术核武器,是旨在建立一种“防火墙”──如果“核武器”本身也类似抗核武器系统,那么是否也说明“核武器”也如类似基因编辑的“抗CRISPR系统”细分的发卡结构、核定位序列密码子优化或优化密码子、序列转录合成等,有规避病毒的行事风格?但问题是,俄罗斯使用核武器,梅德韦杰夫此前已多次发出核警告:“俄罗斯没了,整个人类世界也将不复存在”──这种“防火墙”,是否也需要“环境能物联网”带来抗核武器系统或量子纠缠隐形传输引爆核武器原理,去连接的新时代? 这个新时代毛主席1935年,当时中央红军走完了长征最后一段行程即将到达陕北,作的一首著名的《念奴娇•昆仑》词中说:“而今我谓昆仑:不要这高,不要这多雪。安得倚天抽宝剑,把汝裁为三截:一截遗欧,一截赠美,一截还东国;太平世界,环球同此凉热”。这里毛主席说的未来“全球化”和“多极化”,是能够很好统一的──“冷战”和空谈“摒弃冷战”,不是“战争与革命”的目的。但这里毛主席说的类似抗核武器系统或引爆核武器原理,是从革命发展的高度来说的,不是从纯科学研究的角度来说的。那么纯科学角度有吗? 1、从元素周期表到核武器引爆原理 《解码者》一书的作者沃尔特•艾萨克森,把原子、比特与基因,并列为现代以来的三大科学关键词,这是对的。 而且书中详细地讲了后两者“比特与基因”,跟“抗CRISPR系统”联系的基因比特编辑剪接序列中的发卡结构、核定位序列密码子优化或优化密码子、序列转录合成等规避危险的行事风格,但没有透露一点最先的“原子”,类似规避核反应中核武器危险的抗核武器系统,剪接编辑行事序列中的发卡结构、核定位序列及转录合成的机制。 那么这种纯科学角度的机制有吗?有人研究过吗?有。这就要说开从元素周期表到核武器引爆原理。目前“原子”研究的高科技发展到极端的纯科学,叫“量子色动力学”。2023年4月号的《环球科学》杂志发表的《夸克“汤”:直击宇宙大爆炸瞬间》一文,说的就是理解量子色动力学和强力等最前沿的应用。这里所谓的“夸克‘汤’”,“汤”──液体特征,就是“原子”行事风格剪接编辑序列发卡结构、核定位序列及转录合成中的一种模式。这更不要说物质无限可分的临界点──宇宙大爆炸后的极短时间里,极端高温和致密的条件下,夸克和胶子根本无法被强力束缚,会形成夸克-胶子等离子体。 而夸克-胶子等离子体,是否也含有分形特性:无论将它放大还是缩小,它是否在每个尺度上看起来都一样?在电磁学中,只有两种电荷:正电荷和负电荷;以及传递电磁力的电中性粒子,是光子。 而在量子色动力学中,夸克和胶子存在红、绿、蓝三种色荷;其中反物质粒子可携带反红、反绿或反蓝等色荷,使量子色动力学变得极其复杂。美国杜克大学的物理学家米勒说:“我们知道早期宇宙中存在夸克-胶子等离子体,但无论如何都不可能进行探测”。 而比喻在大型强子对撞机中,对撞粒子需要更长的时间才能穿过夸克-胶子等离子体,美国范德堡大学的物理学家昆纳沃卡姆•艾拉伊瓦利说:“想象在一个人头攒动的派对上,你正走向出口。如果你走得慢一些,不想那么快离开,你就有机会离开时与周围的人交谈接触”。即因此物理学家,能从中提取更多信息。可见编辑剪接发卡之多之妙。 但这不是从元素周期表到核武器引爆原理“原子”研究的高科技,发展到极端的纯科学;这个纯科学叫“量子色动化学”,它的原理是:分子结构不变,里面的原子粒子之间的距离尺寸可以有限变动;原子结构不变,里面的质子之间的距离尺寸可以有限变动。 2015年《环球科学》杂志6月号发表的《胶子与夸克怎样塑造宇宙》一文,开篇就讲“利用可以窥探质子和中子内部的实验方法,科学家发现:凝视一个质子或者中子的内部,看到的是一种动态的景象。除了基本的夸克三人组之外,还有一个由夸克和反夸克组成的海洋,以及突然出现又消失的胶子。这种量子色动力学的众多细节,仍然难以捉摸。量子色动力学有一个惊人的推论:我们所熟知的质子,其内部的胶子和夸克的数目可以发生幅度相当大的变化。一个胶子可以暂时地变为一对夸克和反夸克,或者变成一对胶子,然后又变回成一个胶子。在量子色动力学中,后者这样的胶子振荡比夸克交换更为普遍,所以胶子振荡占了主导地位”。
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