中国智造：新冠疫苗V-01摆脱专利垄断佐剂依赖

源自：中国经营报

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原文标题：中国智造：新冠疫苗V-01摆脱专利垄断佐剂依赖

源自：中国经营报

⊙作者：陈婷 曹学平

　　全球疫情防控形势持续严峻，抗体药物、疫苗研发等科研路径不断加速。与此同时，全球疫苗分配不公、可及性问题日渐突出。
　　对于新冠疫苗的开发，目前全球主要有五条技术路线，分别为核酸疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗及减毒活疫苗。
　　其中，重组蛋白疫苗在研项目方面，目前国内已有丽珠医药集团股份有限公司（000513.SZ，以下简称“丽珠集团”）等五家企业研发的重组新冠蛋白疫苗进入Ⅲ期临床试验。
　　据了解，重组蛋白疫苗以RBD（新冠病毒Spike蛋白的受体结合区）作为靶点。若RBD蛋白发生改变，便无法与人体细胞受体完美契合，病毒也就大概率失去感染力。这意味着，RBD蛋白疫苗相当于捏住病毒的“七寸”，实现“以不变应万变”。因此，重组蛋白新冠疫苗一直是行业关注的重点方向之一。
　　2020年7月，丽珠集团全资子公司珠海市丽珠单抗生物技术有限公司（以下简称“丽珠单抗”）与中科院生物物理研究所（以下简称“中科院研究所”）联合研发的重组新冠病毒融合蛋白疫苗（项目代码：V-01）正式立项。
　　丽珠集团方面在接受《中国经营报》记者采访时表示，疫苗首要解决的是免疫原性与安全性难题。其中，佐剂在很大程度上决定了疫苗的效力和安全性，而现实情况是，蛋白类疫苗对专利垄断的强佐剂存在依赖。
　　因此，如何摆脱原料进口依赖并确保安全性，同时实现规模化量产，成为国内众多蛋白类疫苗在研项目面临的考验。
　　疫苗攻关序幕
　　2021年3月，丽珠集团一纸“获得药物临床试验批件”的公告拉开了V-01临床试验的序幕。
　　据介绍，V-01为重组蛋白疫苗，采用创新的分子设计，具有自主知识产权，可在2~8℃冷链运输及长期储存，接种方式为两针法（0、21天接种两针）。
　　彼时的市场情况是，据LSHTM跟踪器信息，截至2021年3月22日，全球共有86款新冠疫苗产品处于临床试验阶段，其中有13款产品已获批上市或紧急使用授权。
　　丽珠集团对科研路径、疫苗研发技术路线的选择并非偶然。
　　“公司在抗体药物、重组蛋白等大分子类生物制品的研发及产业化方面有着丰富的经验与优势，具备研发疫苗的实力。另一方面，‘生命至上’是我们一以贯之的信念。在责任感和使命感的双重召唤下，公司决定投入研发疫苗，展现医药企业应有的道义和担当，为全球抗疫贡献中国力量。”丽珠集团方面称。
　　对于疫苗技术路线的选择，丽珠集团方面对记者表示，“丽珠在重组蛋白等生物大分子研发方面具有丰富经验，具备成熟的技术平台及研发条件。其次，重组蛋白技术路线的技术成熟，同类重组乙肝疫苗已有二三十年的接种历史，安全性和有效性有保障。”
　　不过，相较于“软硬件”，丽珠集团对疫苗本身的思考更加深入。
　　“基于三个主要考量，我们认为重组蛋白疫苗是较优的选择。”丽珠集团方面称，“一是疫苗的保护效力，即能否产生高滴度的中和抗体水平，诱发较高的免疫原性，且具备较小的毒副作用，表现出良好的安全性；其次是疫苗的量产，即是否便于大规模生产、运输、使用和储存；再有，疫苗的可及性和可负担性，我们既希望研发的疫苗可为全球疫苗供不应求的现状做贡献，也希望通过合理的定价减轻各国医保支付的经济负担。”
　　据此，V-01的研发持续推进，合作者强强联合之外也各有分工。
　　记者了解到，中科院生物物理研究所负责开展V-01前期的研发，在基础研究和前期实验动物模型取得重大突破后，由丽珠单抗负责工程细胞株的构建、生产工艺开发、临床前药理毒理研究、注册审批、临床研究及商业化生产及全球推广等工作。
　　破解佐剂难题
　　研发疫苗的过程复杂，在丽珠集团看来，免疫原性与安全性是首要解决的难题。
　　对此，V-01的研发团队提交了自己的一份答卷。
　　其中，针对单体RBD蛋白疫苗免疫原性弱，研究人员首先是将RBD与免疫球蛋白Fc融合表达形成稳定的二聚体结构。为了进一步活化树突状细胞（DC）的抗原提呈、刺激T/B细胞的应答，研发人员进一步在RBD的N段融合了Ⅰ型干扰素IFNα，因此形成独特的重组融合蛋白疫苗IFNα-RBD-Fc（I-R-F），通过增加疫苗分子进入引流淋巴结、提高DC捕获和呈递抗原效率，促进疫苗抗体应答和T细胞应答。
　　此外，佐剂在很大程度上决定了疫苗的效力和安全性。常规佐剂如氢氧化铝在激发细胞免疫效果上不足，而新型研发的佐剂不仅生产成本高昂，往往也会带来一定的副作用，产生不良反应。
　　因此，考虑到传统铝佐剂的安全性已得到验证，研究人员在V-01设计时不仅创新性地融合了作为生物佐剂的人源干扰素，也选择加入常规铝佐剂，绕开了新型佐剂的生产和安全性问题。
　　“常规铝佐剂的加入使V-01在降低严重毒性发生概率的同时，也能最大限度地减少对佐剂的依赖，成功解决了蛋白类疫苗对专利垄断且毒副作用大的强佐剂的依赖，可实现规模化量产。”丽珠集团方面表示。
　　在丽珠集团方面看来，“理想疫苗”应具备的条件包括免疫原性好，可刺激B细胞产生高滴度中和抗体同时也兼细胞免疫；副作用小，具备良好的体内安全性；能产生长期保护性免疫力；便于大规模生产存储和分配。
　　此前，V-01的II期临床试验数据已于《中华医学杂志》发布，试验结果显示该疫苗具有较好的安全性和免疫原性。目前V-01基础免疫方案III期临床试验已在菲律宾、印度尼西亚、俄罗斯进行。此外，也在巴基斯坦、马来西亚开展作为加强针的灭活序贯免疫的III期临床试验，现III期临床试验已入组2万多例。
　　据了解，基于成熟的重组蛋白疫苗研发的先进技术平台，丽珠集团可完成变异株疫苗的快速开发。其目前已开展了针对Omicron（奥密克戎）的变异株疫苗研发，启动了质粒DNA合成。日前最新披露的数据是，V-01-351/V-01D二价苗对Omicron呈现强中和活性。
　　“30天内即可拿到瞬转样品进行免疫原性评价，60天内即以稳转样品申报临床研究，同步获得单克隆细胞株，大量生产Omicron 疫苗以备紧急需要。”丽珠集团有关人士表示。
　　突围原材料“卡脖子”
　　2021年12月22日，世界卫生组织总干事谭德塞于记者会上表示，该组织曾呼吁所有国家在2021年底前为其40%的人口接种疫苗，但目前只有一半的成员国能够达标，导致这一结果的主因是全球疫苗分配不公。
　　新冠病毒突变株威胁着既有疫苗的有效率，产能不足制约了全球范围内的疫苗公平分配。
　　不过，摆在国内疫苗研发生产企业面前的是，其所需关键原辅料及相关设备严重依赖进口，原材料供应压力大。此外，由于海外政策存在不确定性，疫苗原材料容易受到进口限制。
　　在新冠疫情的催化下，V-01原材料领域的国产替代进程进一步加速。
　　丽珠集团方面认为，“原材料实现国产化后能有效摆脱外企对疫苗产业链的控制，避免被‘卡脖子’，国内企业也可实现产能的迅速放大，满足新冠疫苗生产需求。”
　　“丽珠采用平台化的重组蛋白生产工艺，主要原材料基于前期多年的生物药研发经验，已逐步实现大部分物料的国产化替代。同时，V-01采用常规铝佐剂，原材料有多家供应商，供应链稳定，储备充足。”丽珠集团方面对记者表示。
　　据了解，V-01的生产已实现90%的原材料国产化，并已开始剩余进口材料替代开发的工作，争取完全实现国产化，以保证高产能和持续稳定的产能释放。
　　丽珠集团方面对记者透露，目前V-01商业化车间已完成建设，并在2021年5月投入使用，公司原液生产线和制剂生产线均已通过广东省药品监督管理局疫苗生产许可现场检查，并取得了疫苗生产许可证书，原液车间与制剂车间已先后完成工艺转移及放大。
　　产能方面，原液产能已达每年35亿剂。此外，根据需求，可通过增加制剂生产线、多人份生产、委托生产等多种方式提升制剂年产能，制剂预计2022年达到15亿剂。