祝贺！施一公、颜宁课题组今日发表两篇Science

天涯蓝天 · 发表于: 2018-8-11 09:06:00

源自：学术经纬

　　今日，最新一期的《科学》杂志上刊登了来自颜宁教授课题组的一篇论文。而在在线发表的论文中，我们也很高兴地看到来自施一公教授课题组的一项研究。在今天的这篇文章中，我们将为各位读者介绍这两项结构生物学的最新进展。

颜宁课题组：Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1

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　　Hedgehog（Hh）信号通路是发育生物学中的一条经典通路，它对于胚胎发育有着极为重要的作用。在成人中，倘若这条通路被过度激活，就可能会引发癌症。这条通路中的核心蛋白之一是名为Patched 1（Ptch1）的受体。当这款受体蛋白与Hh蛋白相结合时，就会解除对下游蛋白的抑制，开启信号通路。尽管这一步对于整条通路而言意义重大，但关于其背后的结构基础，却一直没有得到阐明。
　　在这项研究中，颜宁课题组获得了人类Ptch1蛋白的冷冻电镜结构，分辨率达3.9。此外，研究人员们也得到了Ptch1与Hh同源的Shh蛋白N段（ShhN）相结合下的复合体冷冻电镜结构，分辨率达3.6。通过这些冷冻电镜结构，我们看清了Ptch1的12个跨膜结构域和两个细胞外结构域ECD1与ECD2。这两个细胞外结构域在ShhN接近时，会相互靠近，组成与ShhN的结合位点。这一识别机制也通过生化实验得到了证实。

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　　此外，基于这些结构，研究人员们还通过生化分析，揭示了ShhN与Ptch1相互作用时，对于类固醇的依赖性。相比之下，那些无法结合类固醇的突变Ptch1蛋白与野生型相比，展现出了明显的构象重排。

　　这项研究揭示了人类Ptch1蛋白以及Ptch1蛋白-ShhN复合体的分子结构机制，让我们对这一重要信号通路的关键步骤有了更为直观的理解。

施一公课题组：Structure of the human PKD1/PKD2 complex

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　　常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一类严重的遗传病，在影响肾脏功能外，它还可能会引起肝脏、胰腺、大脑、动脉的异常，严重时会致死。在全世界，大约有600万人受这种遗传病的影响。先前的研究发现，pkd1与pkd2这两条基因的突变，分别导致了85%和10%的ADPKD，可谓是这种疾病的罪魁祸首。但人们尚不了解这两条基因从病理和生理上如何影响了这种疾病。

　　施一公课题组在这一领域做出了突破。同样是利用冷冻电镜技术，他们获得了截短的人类PKD1/PKD2复合体结构，分辨率为3.6。研究表明，PKD1中的电压门控离子通道区域会与PKD2相结合，形成一种不规范的通道结构。具体来说，PKD1的S6螺旋被“拦腰折弯”，形成S6a和S6b两段。这还是首次在电压门控离子通道中观察到这样的构象改变。

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　　后续分析表明，S6a能协助组成典型TRP通道的关键部分，而S6b上三个带有正电荷的残基则可能会抑制阳离子的渗透。此外，通过解析这些结构，研究人员们还发现了PKD1中的一个5跨膜结构域，以及一个PLAT结构域。

　　文章最后，研究人员指出对PKD1/PKD2复合体近原子分辨率的结构解析，有望让我们更好地了解这两种蛋白的作用机制，从而寻找到和疾病有关的相应突变。这个结构能作为将来研究的一项基础。

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