卡里科的研究逐渐有所起色,1998年期盼已久的基金终于得到批复,尽管只有区区10万美元,但至少是一个好的开始。第二年,又获得100万美元资助。卡里科和韦斯曼达成一致:首先解决mRNA应用的安全性问题,也就是理解mRNA诱发机体炎症反应的原因。 2004年卡里科完成了一个关键实验,她从哺乳动物和细菌中直接提取mRNA,并用它们处理细胞,结果发现哺乳动物mRNA基本不激活免疫应答,而细菌mRNA则诱导细胞因子的释放,这一结果说明,诱发免疫应答的原因不在mRNA本身,而应该在其结构差异。于是卡里科对体外合成的mRNA也进行了碱基修饰,结果使免疫应答能力大大减弱。这一发现意味着,mRNA体内应用的安全性得到了有效解决。 2006年卡里科和韦斯曼,申请了第一个mRNA相关专利。迄今为止,她已拥有十几个专利,全部围绕着mRNA制备方法的改进、实用化操作和应用。 2010年转机再次出现,正在斯坦福大学做博士后的罗西,发现了卡里科的文章,成立了一家生物技术公司Moderna,应用mRNA开发疫苗和药物。与此同时,卡里科也将自己的技术,转让给在德国美因茨大学的校园内的一家新兴生物技术公司BioNTech。 2013年卡里科与宾夕法尼亚大学又发生一次不愉快,校方拒绝恢复她1995年降薪的教师职位,又因宾大将知识产权卖给了另一家公司,在知识产权许可上与她产生分歧。最终卡里科选择辞职,加入BioNTech并担任高级副总裁。2017年罗西的Moderna公司,开始开发寨卡病毒mRNA疫苗。2018年德国BioNTech公司与辉瑞公司合作开发流感mRNA疫苗,但市场仍不买账,两家公司只能“艰难度日”。 2018年11月9日辉瑞与BioNTech联合宣布,基于Ⅲ期临床结果,开发的mRNA疫苗mRNA-1273有效率也接近95%。 现在已经是哈佛大学干细胞研究所的罗西教授认为:如果mRNA疫苗最终在新冠肺炎疫情方面发挥了关键性作用,卡里科和韦斯曼绝对配得上诺贝尔化学奖。此时距卡里科最初开始研究mRNA,已有40多年,距离她的关键技术突破也有19年了。 【6、张永振的故事】 1、边疆少年的科学家梦想 作为中国病毒学领域的专家,张永振早就名声在外。成为一名优秀科学家,为国家、为人民服务一直是张永振的夙愿。10多年中,他和团队已经发现了2000余种新病毒;而在过去的100多年间,截至2018年底,国际病毒分类委员会的第十次分类报告,世界上病毒种或者是待定种,一共才4958种。 “2020年1月5日张永振实验室测出了新冠病毒的基因组”;我们在新闻中看到的是这句简简单单的话,但背后是他对病毒20多年的研究。讲他的故事首先要从他1986年毕业于石河子农学院开始。 张永振的故乡位于中国新疆西北边缘,与哈萨克斯坦接壤的博尔塔拉蒙古自治州。这里自然条件比较恶劣,属于荒漠气候。他的父母是当年响应国家号召,到新疆支边的江苏青年。 这位身处边疆的少年,怀揣着科学家之梦,1982年考入新疆石河子农学院学习。他学的是畜牧专业,但他同时,开始自学生命科学学科的课程,大部分的生活费被他用来购买北京大学、复旦大学等知名学校的细胞生物学、遗传学、生态学等教材。 除了吃饭和睡觉,张永振所有的时间都用在图书馆和自习室,他的大学生活枯燥而单调,即使是春节全家团聚、阖家欢乐的日子,空旷清冷的校园里除了值班人,也只有形单影只的他还在寒冷异常的深夜中埋头苦读。为阅读国外原版专业教材,他还苦学英语,在大学期间实现了阅读原版教材放眼世界的目标。 1986年大学毕业他报考研究生,之前这是个从来不考数学的专业,但在这一年突然加考数学。为此他落榜了,被分配回到新疆生产建设兵团第五师外资项目管理办公室工作,这一干就是6年。 2、机会留给有准备的人 张永振的梦想,时刻在提醒他别忘记从荒漠边陲一路走来的初衷。他没忘记继续学习,数学是软肋,必须要弥补,从南开大学数学系微积分、武汉大学线性代数到同济大学的概率论与数理统计,他挤出工作之外的所有时间,都用来学习数学。 1992年张永振终于考起华南农大动物科学专业研究生,他的导师将他送到第一军医大学(现名南方医科大学)免疫学教研室去做课题。在那里他接触到了免疫学,并深深地爱上了这门学科。 1995年他又到中科院昆明动物所攻读免疫学博士,3年博士生活,他没回过一次家。当爱人带着女儿跨越千里来看他时,女儿却把他当作陌生人,使张永振难受。博士毕业,他来到北京中国预防医学科学院流研所(现中国疾控中心传染病所),师从徐建国院士做博士后,这一扎根又是很多年。2001年张永振开始在传染病所工作,他放弃了学习多年的免疫学,转向流行病学的研究。 在传染病所,他依旧是最努力的拼命三郎,自学病理、生理、传染病、流行病、内科等医学院的教材。日历中,他是没有节假日的,每个周末他从未休息,参加工作以来也从未休过年假。2009年他因甲状腺肿瘤住院,做了8个小时的手术,家人希望他术后能好好休息;可是,一周之后他又出现在了实验室。无比的坚韧和执着,让张永振在科研领域开始崭露头角。但政治是灵魂中,科学处置,容易弄反。 如本是爱国想法,张永振在2020年1月5日后却受到冲击。原因值得一提的是,在以前张永振和团队发现的千种病毒中,病毒命名都有着浓厚的中国色彩:比如楚病毒、秦病毒、燕病毒、赵病毒,还有荆门病毒、温州病毒、龙泉病毒、梁河病毒等。他之所以如此命名,是为了在国际病毒学舞台上发出的中国声音:这些病毒也许一百年、一千年以后还存在;不管谁再发现,它的名字都镌刻着中国符号、民族印记。但他对首发现新冠肺炎病毒的武汉命名,却忘了“政治”。 3、“天气预报式”病毒预警机制没错 为啥中国能率先揭示出新冠病毒的科学特性呢?张永振告诉记者说:“这主要得益于上海市卫生系统和复旦大学对建立传染病防控体系的高度重视”。2017年张永振受邀,正式来到复旦大学附属上海市公共卫生临床中心工作。新冠病毒出现,突发传染病的发生,它或许已经在某个深山老林里繁衍了千万年,甚至数亿年。 然而全世界至今仅鉴定确认了数千种病毒,我们所知道的仅仅是冰山一角。新发传染病的产生,是不以人类意志为转移的自然事件;尤其是RNA病毒,人类必须要有心理准备。张永振认为:新冠疫情给我们带来很多思考,人类未来既要考虑自身的发展,更要保护大自然、保持生态平衡、尊重野生动物的生存权,需要建立新的未知病毒筛查发现体系,以及系统的监测网络,查清病毒等微生物体在自然界中的本底及其进化传播规律。“我们希望,未来报道病毒的出现与暴发流行能像现在的天气预报那样,做到‘早发现、早识别、早解析、早预警’,从而实现新发突发传染病的主动防治,进而减少其给人类带来的灾难。这个监控体系的建立并不只是区域性的,而应该是全球性覆盖,并且需要全球联网,共同携手。科学家需要更加密集地检测大量的临床与环境样本,对其特性进行提前预判”。 目前,张永振教授在广州粤港澳大湾区精准医学研究院工作。 【7、结束语】 2023年诺贝尔生物医学奖开发的抗新冠环状mRNA疫苗,才是更重要的药物分子,有效性超过线性mRNA疫苗,涉及数学。1986年张永振在石河子农学院大学毕业报考研究生,专业也要加考数学。 联系20岁获2023年全球数学竞赛大奖身体残疾的麻省理工学院美籍华人学生楼印根说:“数学不仅仅关于数字或方程式。它是宇宙本身的语言,是逻辑和模式的交响曲,是所有现实的基础”。以及2023年7月7日科学网个人博客专栏,孙冰教授发表的《数学学科间的互动平衡》一文,他说:“我感觉,对于定理的直观理解和严格证明,几乎是同等重要的事情,也就是说,严格证明定理当然是很重要的,但不意味着直观理解就不重要,甚至可能有时直观理解更重要,因为你只有直观理解了,才能获得‘感情’上的共鸣”。说得也对。、 把知识界定为对困惑的合理性回答,这种界定能够回答我们的一些困惑,有一定的合理性。联系2023年诺贝尔生物医学奖为何没张永振等问题,从直觉数学去理解,更有味道一些。有人说:既然知识要有一定的合理性,如果只是零散的回答就很难支撑其合理性。 体系化的表现形式,本身就加强了知识的合理性。知识天生具有分析的属性。面对会不停的新困惑,对新的困惑展开分析,发现可以归结于旧的困惑。而对旧的困惑,因已经有一些比较合理的回答,那么对新的困惑也就有了合理的回答。而且对旧的困惑的回答,如果更新为更好的回答,那么对新的困惑也就有了更好的回答。有人说,知识是动态的,数学中的真命题并不是都叫做定理,还有命题,引理,推论,等等。能叫“定理”的往往比较重要,证起来不太容易,用起来很有效。职业数学家的任务,就是证明定理。其他用数学的人,主要是用定理做事情,因为用数学做事情,必须依靠定理做保证。 我们可能在一定时期内合理的回答,在后面发现不合理了,被更新了,这是非常正常的事情。固步自封,冥顽不化,才是对知识不负责任的态度。从数学类专业的情况看,基本每个定理都要证。而非数学类专业学数学,有的定理就不加证明地予以接受了。学习定理的证明,当然是非常有价值的事情。如本文所说“柯猜”定理,往往不好证,自己证很可能证不出来。读懂证明才知道定理成立的本质原因,对于应用定理也有实质性的帮助。但是读懂定理证明需要耗费时间,而且梳理清楚逻辑不代表读懂,所以要视学习者的具体情况,决定是不是投入精力去读懂证明。这也是本文写得长,想探讨的目的。 参考文献 [1]胡珉琦、刘如楠、冯丽妃、李晨,和生命中的贵人一起登顶诺奖!为什么是她?中国科学报,2023年10月2日; [2] 张海霞,坎坷人生路︱致敬新科诺奖得主卡里科博士,科学网张海霞个人博客专栏,2023年10月2日; [3][美]玛丽莲•鲁辛克,病毒博物馆,北京大学出版社,2020年5月; [4]沃尔特•艾萨克森,解码者──珍妮弗·杜德纳,基因编辑的历史与未来,中信出版集团,2022年12月; [5]郑书筠,流感凶猛来袭,你准备好了吗I专访病毒学家张永振,凤凰卫视网,2023年3月21日; [6]王德奎,环境能物联网与抗核武器系统,金琅学术出版社,2023年6月;Academ Arena,September 25, 2023; [7]申章厚,线粒体环到喉咙及大脑联图超导思维──新冠疫情解封突然7-80% 的人“阳了”现象解释,Academ Arena,June 25, 2023; [8]汪帆一,元宇宙多元一体柯猜芯片无声胜有声──读《刚火就开始收割,元宇宙就是这样招人烦的》,Academ Arena,January 25,2022; [9]王德奎,文扬“天下中华”到石之瑜“现实主义”──读《“天下”与“现实主义”,谁才是霸道?》,Academ Arena,March 25,2022。
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